基于相對(duì)熵和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法的蛋白質(zhì)折疊與設(shè)計(jì)理論研究.pdf

1、蛋白質(zhì)是由氨基酸組成的鏈狀生物大分子，直接參與生物結(jié)構(gòu)的形成，在控制和調(diào)節(jié)生物功能的過(guò)程中起著重要的作用。蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題是分子生物學(xué)中心法則中聯(lián)系生物遺傳信息與功能的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，這一問(wèn)題的解決，將會(huì)極大的推動(dòng)人們對(duì)生物大分子結(jié)構(gòu)與功能的認(rèn)識(shí)。蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題包含兩個(gè)方面的內(nèi)容：正折疊問(wèn)題(稱為蛋白質(zhì)折疊)和逆折疊問(wèn)題(即蛋白質(zhì)設(shè)計(jì))。蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題研究的是氨基酸一級(jí)序列如何決定其三級(jí)結(jié)構(gòu)，目的是從序列出發(fā)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)構(gòu)象。與蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題相反

2、，蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)問(wèn)題主要研究在特定的溫度下，給定一個(gè)蛋白質(zhì)的天然結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)出能折疊成此結(jié)構(gòu)的氨基酸序列。 蛋白質(zhì)折疊和蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的研究是當(dāng)代分子生物學(xué)的熱點(diǎn)問(wèn)題，具有重要的科學(xué)意義。本課題組提出了基于相對(duì)熵的蛋白質(zhì)從頭折疊方法，該方法是基于物理學(xué)原理，用“相對(duì)熵"代替體系的哈密頓作為優(yōu)化函數(shù)，是對(duì)能量?jī)?yōu)化的改進(jìn)，更接近于從自由能的角度考慮體系的優(yōu)化。這一方法從理論上可以作為研究蛋白質(zhì)折疊與蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的統(tǒng)一框架，已經(jīng)成功地應(yīng)用于真實(shí)蛋

3、白質(zhì)折疊與設(shè)計(jì)的研究中，并取得了較好的結(jié)果。對(duì)蛋白質(zhì)折疊(設(shè)計(jì))問(wèn)題，該方法的實(shí)質(zhì)是在按照Blotzmann分布的構(gòu)象(序列)空間搜索一條使給定序列(結(jié)構(gòu))具有最大占有率的結(jié)構(gòu)(序列)。 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究的興起，為蛋白質(zhì)折疊以及結(jié)構(gòu).功能關(guān)系的研究提供了全新的角度與思路。蛋白質(zhì)分子可以視作以氨基酸為節(jié)點(diǎn)，以殘基間相互作用為邊連接而構(gòu)成的復(fù)雜系統(tǒng)。通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)氨基酸網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣髁康姆治觯梢蕴崛∮嘘P(guān)蛋白質(zhì)折疊的一些普遍信息，進(jìn)而揭示蛋

4、白質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對(duì)折疊的決定性作用。 本論文的工作主要包括三部分：第一部分，是基于相對(duì)熵及HNP(疏水、中性、親水)模型的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方法在不同蛋白質(zhì)體系中的應(yīng)用；第二部分，是基于相對(duì)熵的蛋白質(zhì)折疊方法的改進(jìn)；第三部分，是基于殘基距離漲落的氨基酸加權(quán)網(wǎng)絡(luò)模型的分析。 (1)詳細(xì)考察了基于相對(duì)熵及HNP模型的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方法對(duì)于不同結(jié)構(gòu)類型蛋白質(zhì)的適用性，分析了該方法對(duì)20種殘基的預(yù)測(cè)成功率以及不同二級(jí)結(jié)構(gòu)中各殘基的預(yù)測(cè)成功率，并

5、與基于HP模型方法的預(yù)測(cè)結(jié)果做了比較。通過(guò)對(duì)190個(gè)四種不同結(jié)構(gòu)類型的蛋白質(zhì)進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果表明基于HNP模型及相對(duì)熵的設(shè)計(jì)方法對(duì)于不同結(jié)構(gòu)類型的蛋白質(zhì)具有普適性。另外，分析了不同殘基預(yù)測(cè)結(jié)果中三種殘基類型出現(xiàn)幾率的差異性。最后還討論了該方法對(duì)保守性殘基和非保守性殘基的預(yù)測(cè)情況。這些研究為基于相對(duì)熵的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方法的應(yīng)用和進(jìn)一步的發(fā)展打下了良好的基礎(chǔ)。 (2)從兩個(gè)方面對(duì)基于相對(duì)熵的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法進(jìn)行了改進(jìn)。一方面，在以前的研

6、究工作中，接觸勢(shì)系綜平均值的計(jì)算采用了一個(gè)估計(jì)值，為了使該物理量的計(jì)算更加精確，本論文基于熱力學(xué)微擾理論，提出了一種新的接觸勢(shì)系綜平均值的計(jì)算方法。另一方面，由MJ矩陣代替了以前工作中采用的MJ矩陣的簡(jiǎn)化形式，來(lái)表示20種殘基之間的接觸勢(shì)。用改進(jìn)后的方法對(duì)12個(gè)蛋白質(zhì)進(jìn)行了測(cè)試，預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)相對(duì)于天然結(jié)構(gòu)的均方根偏差(RMSD)在0.4～0.6nm之間。與接觸勢(shì)系綜平均值采用估計(jì)值的方法相比，平均預(yù)測(cè)精度提高了0.044nm。 (3

7、)提出了一種以殘基間距離漲落為權(quán)重的氨基酸加權(quán)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建方式。采用高斯網(wǎng)絡(luò)模型(GNM)計(jì)算蛋白質(zhì)在平衡態(tài)下殘基之間距離的漲落大小，認(rèn)為殘基間距離漲落越小，它們之間的連接就越緊密，連接邊的權(quán)重就越大。對(duì)180個(gè)非同源蛋白質(zhì)的非加權(quán)與加權(quán)氨基酸網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，并與同等規(guī)模的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了對(duì)比，比較了權(quán)重對(duì)網(wǎng)絡(luò)參量的影響?？疾炝思訖?quán)和非加權(quán)氨基酸網(wǎng)絡(luò)的“小世界”特征及層次模塊性。并且利用網(wǎng)絡(luò)參量介數(shù)就加權(quán)網(wǎng)與非加權(quán)網(wǎng)對(duì)折疊核的區(qū)分能力進(jìn)