辨證論治失眠療效評價的醫(yī)生隊列研究.pdf

1、目的：
　　以失眠為例，評價醫(yī)生辨證論治失眠的效果，分析不同醫(yī)生的療效差異及療效特點;探索應用醫(yī)生隊列研究構建辨證論治療效評價的基本方法。
　　方法：
　　2.1 研究設計
　　建立以醫(yī)生為核心的全樣本、縱向數據的前瞻性隊列，每個醫(yī)生建立各自隊列。醫(yī)生隊列建立原則是基于中醫(yī)睡眠醫(yī)學專業(yè)委員會推薦，具有地域代表性，而且醫(yī)生治療失眠具有地方影響力。
　　2.2 受試人群
　　采用公認的DSM-Ⅴ診斷標準，

2、納入以失眠為主訴，滿足失眠障礙診斷，18-65歲之間，可以合并中輕度抑郁，知情同意的患者。排除其他疾病尚未得到有效控制或者極為嚴重疾病的患者，嚴重抑郁或精神病有自殺傾向的患者，懷孕及哺乳期患者。
　　樣本量收集醫(yī)生一年內門診符合標準，且自愿參加研究的全部患者，即一年內醫(yī)生診療失眠患者的全樣本。規(guī)定醫(yī)生收集病例的下限:每個隊列至少完成100例符合診斷、完成療程、具有明確療效評價的完整病例。
　　醫(yī)生納入標準:中醫(yī)藥治療失眠相關

3、疾?。?0年者;患者人群較為固定;門診配備電腦，且可以時時錄入連續(xù)合格病例;門診擁有專門的科研助手（或者研究生）協(xié)助課題開展;愿意參加研究且依從性較好。
　　2.3 結局指標
　　主要療效評價指標選擇臨床醫(yī)生公認的PSQI和TST治療前后有效率(PSQI判效標準:有效指PSQI總分≤7分或PSQI總分下降≥4分;無效指PSQI總分下降＜4分。TST判效標準:有效指TST≥7小時或TST提高率≥15％;無效指TST提高率＜15

4、％）。
　　2.4 干預措施
　　干預措施包括辨證論治的處方藥物、煎服方法、失眠聯(lián)合治療及合并病治療等。根據醫(yī)生和患者的具體情況決定患者每次的就診時間和治療療程，地點為醫(yī)生日常門診。對照包括患者治療前后療效的比較、不同醫(yī)生間指標有效率的比較。
　　2.5 數據分析
　　數據分析由三部分組成:評價醫(yī)生間辨證論治療效、發(fā)現(xiàn)辨證論治規(guī)律和治療特點、比較醫(yī)生個體與醫(yī)生間辨證論治差異。評價醫(yī)生間辨證論治療效指比較4名醫(yī)生辨

5、證論治患者PSQI和TST有效率，探索辨證論治失眠的規(guī)律和特點，分析影響醫(yī)生辨證論治療效的因素。發(fā)現(xiàn)辨證論治規(guī)律和治療特點指通過醫(yī)生臨床經驗尋找臨床實際的類方，挖掘其核心方藥、對應人群特點和療效變化等情況，形成醫(yī)生辨證論治失眠的證治效關系。明確證治效關系的基礎上，比較醫(yī)生個體與醫(yī)生之間證治效的相關性，比較醫(yī)生個體臨床方案與數據挖掘結果的異同，比較醫(yī)生之間辨證論治方案證治效的異同。
　　醫(yī)生個體與醫(yī)生之間證治效的相關性分析包括定量和

6、定性兩類，定量的相關性分析指計算癥狀相似度Jaccard值分別與藥物、證型、治法相似度Jaccard均值的皮爾遜相關系數（P＜0.05有統(tǒng)計學差異）。定性相關性分析指癥狀相似度Jaccard值分別與藥物、證型、治法overlap比值的關系（正相關、負相關），overlap比值指癥狀相似度區(qū)間上（Jaccard值＞0的配對數）/區(qū)間所有配對數的比值。
　　數據挖掘結果的表達基于證治效模型，因此醫(yī)生個體臨床方案與數據挖掘結果在證治效模

7、型中比較。醫(yī)生之間的表達基于辨證論治清單的框架，因此醫(yī)生之間辨證論治方案證治效在清單框架中比較。
　　2.6 方案實施與質控
　　方案實施流程包括方案設計、建立結構化電子病歷模板、測試優(yōu)化結構化電子病歷模板、臨床采集數據、數據預處理、制定分析計劃、分析挖掘、解釋經驗
　　成果及指導臨床實踐。
　　數據收集與管理包括方案設計、建立結構化電子病歷模板、測試優(yōu)化結構化電子病歷模板、臨床采集數據、數據預處理、制定分析計劃

8、、分析挖掘、解釋經驗成果及指導臨床實踐。
　　質量控制包括制定標準化操作流程文件及確保執(zhí)行以上文件的具體措施。2.7通過中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所倫理委員會獲得倫理批件，并在ClinicalTrials.gov注冊方案(GZR81230086)。
　　結果：
　　3.1 隊列概述
　　建立4名醫(yī)生的隊列，歷時1年，地域分布福建、湖北、河南和山東。隊列篩選病例962例，納入600例（1417診次），納入分

9、析359例（777診次）?；€上，患者睡眠評估顯示:隊列2患者的睡眠總時間(TST)最少，隊列1患者的夜間覺醒時間(WTDS)和早醒(EMAIS)問題較重，隊列4患者的睡眠效率(SE)較重。4個隊列中，PSQI顯示患者睡眠質量差，ISI和CGI-S判斷大部分患者為中輕度失眠，失眠癥狀從高到低排序依次為入睡困難、睡眠維持障礙、擔心睡眠程度、醒后疲勞，精神因素是失眠主要誘因。
　　3.2 證治效相關指標描述
　　共納入31個證型

10、，醫(yī)生A有11個，醫(yī)生B有18個，醫(yī)生C有4個證型，醫(yī)生D共有6個。共納入93個癥狀，醫(yī)生A有69個，醫(yī)生B有70個，醫(yī)生C有56個，醫(yī)生D有65個。共納入19個治法，醫(yī)生A有12個，醫(yī)生B有26個，醫(yī)生C有12個，醫(yī)生D有20個。共納入32個方劑，醫(yī)生A使用6個，醫(yī)生B使用8個，醫(yī)生C使用5個，醫(yī)生D使用13個。共納入191味中藥，醫(yī)生A使用71味，醫(yī)生B使用83味，醫(yī)生C使用71味，醫(yī)生D使用86味。結局指標有效率的范圍27.5％1

11、00％，其中EMAISE的病例有效率相對較低，HAMA的病例有效相對較高，其中，醫(yī)生C各結局指標有效率較高。在TST和PSQI兩個主要療效評價指標上，療效從高到低的排序是醫(yī)生C、醫(yī)生D、醫(yī)生B、醫(yī)生A。
　　3.3 醫(yī)生間的療效分析
　　篩選基線變量失眠類型分類、失眠病因分類、PSQI和TST等14個協(xié)變量進入logistic模型進行校正，TST和PSQI有效率在4名醫(yī)生在TST病例有效率上的差異有統(tǒng)計學意義;根據校正P值0

12、.008相比，醫(yī)生C與其他醫(yī)生兩兩比較的差異有統(tǒng)計學意義，且療效較好;其他醫(yī)生比較差異無統(tǒng)計學意義。
　　失眠分類對結局影響的假設在PSQI療效評價中被證實與組間比較存在交互作用，因此失眠分類亞組分析的結果顯示各隊列醫(yī)生善于治療睡眠時間好于睡眠質量，醫(yī)生A和D的PSQI、TST有效率在不同亞組間的差異較小，醫(yī)生B的PSQI、TST和醫(yī)生C的TST有效率在入睡和維持障礙組療效好于混合組;但失眠病因分類對醫(yī)生的辨證論治療效沒有影響。<

13、br>　　3.4 影響療效因素分析
　　脫落病例與在研病例的差異多表現(xiàn)在患者人口學資料和失眠疾病相關的癥狀上，而證型相關的癥狀較少，而且TST和PSQI有效率判效比較的結果顯示失眠疾病因素和失眠誘因與療效成負相關。這說明疾病相關癥狀是影響辨證論治失眠療效主要因素。證型相關因素與療效的關系較復雜:消瘦、便溏、納少與醫(yī)生A、B的療效呈負相關，心脾兩虛證、打鼾、易怒與醫(yī)生C療效呈正相關，但心煩反之;脈滑、脈枯、易怒、口苦與生D療效呈正相

14、關，但脈清反之。
　　3.5 醫(yī)生證治效關系的數據挖掘結果
　　數據挖掘結果以醫(yī)生A為例，在專家文本方的基礎上分析得到3個核心類方，通過挖掘類方得到核心方藥，對應人群特點和療效變化特點;在“醫(yī)生個體化辨證論治診療方案”清單規(guī)范下比較醫(yī)生文本方案與數據挖掘的異同，將專家隱性知識顯性，最終形成醫(yī)生個體化辨證論治診療方案。結果證明隊列試驗的設計和實施、數據挖掘和分析等方法是科學且可行的。
　　3.6 醫(yī)生個體與多醫(yī)生間證治效

15、規(guī)律分析
　　醫(yī)生A個體辨證論治的證治效相關性強于醫(yī)生間證治效相關性，醫(yī)生個體證治效關系的緊密程度較高，醫(yī)生之間證治效關系存在差異，驗證研究假說:辨證論治是以醫(yī)生為核心，證治效緊密相關的個體化診療過程。
　　3.7 探索構建辨證論治療效評價基本方法
　　通過對研究流程和關鍵問題進行梳理，通過對比評價“藥”的研究模式突顯了中醫(yī)評價“人”的特點，在此基礎上初步探索構建辨證論治療效評價的基本方法。
　　結論：
　

16、　以醫(yī)生為核心的隊列研究方法可以評價辨證論治的效果，分析醫(yī)生辨證論治的規(guī)律和特點;體現(xiàn)以醫(yī)生為核心，證-治-效緊密相關、動態(tài)的、個體化與整體調節(jié)的辨證論治結局的評價是科學且可行。
　　本研究的創(chuàng)新點:理論創(chuàng)新在于提出以醫(yī)生為核心的辨證論治療效評價方法;方法學創(chuàng)新在于形成了以醫(yī)生為核心的隊列研究的設計與實施方案、結構化電子病例采集系統(tǒng)、數據挖掘分析證治效結構的方法和辨證論治臨床關鍵要素的建立。研究存在的不足是每個隊列有較多的脫落病例

17、，導致不能以全樣本進行分析;隊列研究時長較短，尚未展開患者治療后的隨訪研究，無法判斷辨證論治失眠的長期療效;受研究時間和樣本量限制，研究只納入情志異常型失眠和生理病理性失眠的患者，這可能是導致失眠病因分類沒能成為不同醫(yī)生治療特點的原因;研究結果解釋和表達的方法尚未突破傳統(tǒng)技術。
　　研究展望:研究結果可以嘗試以知識圖譜的形式進行展示;將每個隊列專家的方案清單研制成醫(yī)生個體化的臨床路徑;研究對醫(yī)生核心方的人群特點和療效變化進行確認，