不對(duì)稱(chēng)釕(Ⅱ)配合物合成及其抗腫瘤機(jī)理研究.pdf

1、癌癥的高發(fā)病率及高死亡率促使人們對(duì)癌癥治療進(jìn)一步關(guān)注。化學(xué)治療作為癌癥治療的主要方法之一在近年來(lái)成果顯著。已經(jīng)有多種化療藥物研制成功并投入到臨床使用，其中不乏效果較好的藥物，如卡鉑，奧沙利鉑等?？紤]到此類(lèi)藥物的毒副作用，科學(xué)家們已經(jīng)將目光投向高效、低毒、易排泄的金屬釕配合物。
　　本論文中共合成并表征了四個(gè)新穎的配體以及十六個(gè)釕金屬配合物，并通過(guò)MTT法篩選出了這些配合物對(duì)不同種細(xì)胞（HepG-2。MG-63。Bel-7402。A

2、549。HeLa）的體外毒性。通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞實(shí)驗(yàn)，AO/EB雙染，Hoechst33258實(shí)驗(yàn)，從形態(tài)學(xué)上檢測(cè)出這些配合物會(huì)引起細(xì)胞凋亡。細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)直觀地證明了配合物作用于細(xì)胞可以使細(xì)胞遷移能力減弱。除此以外我們還采用單細(xì)胞凝膠電泳實(shí)驗(yàn)、流式細(xì)胞術(shù)、線(xiàn)粒體膜電位檢測(cè)、活性氧檢測(cè)、蛋白免疫印跡法等方法研究了這些釕金屬配合物的抗腫瘤機(jī)制。另外，研究了配合物與牛血清蛋白 BSA之間的結(jié)合關(guān)系，這對(duì)于闡明釕金屬配合物在體內(nèi)的運(yùn)輸、轉(zhuǎn)運(yùn)及分布情況

3、具有重要意義。
　　全文共分為六章，分別為：
　　第一章為本文的緒論部分，闡述了本論文的研究背景及意義，闡述了目前金屬配合物在抗腫瘤活性研究方面的進(jìn)展情況，并詳細(xì)介紹了本文所涉及到的抗腫瘤活性研究的機(jī)理及方法。
　　第二章中，以含有兩個(gè)羥基的DHBT為配體合成了四個(gè)新穎的含羥基釕(II)多吡啶金屬配合物分別為2A,2B,2C,2D。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明配合物對(duì)所選腫瘤細(xì)胞系的活性與順鉑相當(dāng)，配合物2B可以將細(xì)胞周期阻滯在G0/

4、G1期，而配合物2A,2C,2D則阻滯細(xì)胞周期于S期。同時(shí)實(shí)驗(yàn)證明這四種配合物可以使抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)下調(diào)而使促凋亡蛋白Bad表達(dá)上調(diào)。這四種配合物都是以線(xiàn)粒體途徑引起細(xì)胞產(chǎn)生凋亡的。
　　第三章中，以3,3′-二氨基聯(lián)苯胺及二苯基乙二酮為原料合成了對(duì)稱(chēng)性的配體dqtbt，并合成了相應(yīng)的配合物3A-3D。配合物3A-3D對(duì)Bel-7402細(xì)胞的IC50值均比順鉑低，因此以Bel-7402細(xì)胞為研究對(duì)象探究了四種配合物抗腫瘤活

5、性的分子機(jī)制。
　　第四章，本章中合成了配體AQTP及四個(gè)新穎的配合物4A-4D，四種配合物在所選細(xì)胞系中僅對(duì)A549有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，細(xì)胞選擇性強(qiáng)。這對(duì)后期篩選靶向性的抗腫瘤金屬藥物具有指導(dǎo)意義。另外通過(guò)多種方法探究了配合物4A-4D的細(xì)胞生物活性。
　　第五章，本章合成了配體TBTIQ及配合物5A-5D，并進(jìn)行了線(xiàn)粒體膜電位檢測(cè)、活性氧檢測(cè)及蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)配合物5A-5D是通過(guò)線(xiàn)粒體途徑誘發(fā)細(xì)胞凋亡的。配合物