基于靜電噴霧技術(shù)的尼達(dá)尼布納米增溶與緩釋體系的構(gòu)建及體內(nèi)外評(píng)價(jià).pdf

1、尼達(dá)尼布(Nintedanib)是由Boehringer Ingelheim公司研制成功，經(jīng)美國FDA2014年首次批準(zhǔn)上市，是一種三重酪氨酸激酶抑制劑及生長因子拮抗藥，用于治療目前醫(yī)學(xué)界只能通過肺移植治療的特發(fā)性肺纖維化疾病。尼達(dá)尼布在腸道環(huán)境下溶解度較小，導(dǎo)致其生物利用度較低，僅為4.7％。本研究通過采用靜電噴霧技術(shù)制備尼達(dá)尼布固體分散體來增加其溶解度，提高藥物體內(nèi)生物利用度。進(jìn)一步將尼達(dá)尼布固體分散體作為原料藥制備尼達(dá)尼布緩釋膠囊

2、，從而延長藥物體內(nèi)作用時(shí)間，提高患者順應(yīng)性，減少給藥次數(shù)。對(duì)尼達(dá)尼布緩釋膠囊進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)及SD大鼠體內(nèi)生物利用度考察。本論文共分為以下五部分：
　　第一部分綜述
　　本部分主要對(duì)固體分散體技術(shù)研究進(jìn)展、靜電噴霧技術(shù)研究進(jìn)展、緩控釋制劑研究進(jìn)展以及模型藥物尼達(dá)尼布研究進(jìn)展進(jìn)行一系列概述。了解制劑技術(shù)以及劑型在藥劑學(xué)中的應(yīng)用，概述模型藥物理化性質(zhì)、藥理機(jī)制以及藥動(dòng)學(xué)研究，為后續(xù)制劑學(xué)研究奠定理論基礎(chǔ)。
　　第二部分處方前研

3、究
　　本部分建立了紫外分光光度法作為尼達(dá)尼布體外分析方法，通過紫外全波長掃描確定藥物最大吸收波長為385nm。配置不同濃度的溶液建立標(biāo)曲，并對(duì)建立的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明此方法穩(wěn)定可靠，符合方法學(xué)要求。對(duì)尼達(dá)尼布基本理化性質(zhì)進(jìn)行了考察，包括不同介質(zhì)中的溶解度與表觀油水分配系數(shù)。通過實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，尼達(dá)尼布在酸中溶解度大，在磷酸鹽中溶解度較小，而磷酸鹽環(huán)境和體內(nèi)腸道環(huán)境類似，可以解釋由于尼達(dá)尼布在腸道中溶解度小，導(dǎo)致生物利

4、用度小。處方前研究為尼達(dá)尼布固體分散體及緩釋膠囊的研究奠定了基礎(chǔ)。本部分對(duì)尼達(dá)尼布含量和溶出度測定進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證，結(jié)果表明含量和溶出度測定方法均符合方法學(xué)要求。
　　第三部分固體分散體的制備及性質(zhì)考察
　　本部分采用靜電噴霧法制備尼達(dá)尼布固體分散體，選用聚維酮(PVP)K30作為載體，為提高藥物在體內(nèi)吸收，固體分散體中加入大豆磷脂。以制備的固體分散體的體外溶出度和表面形態(tài)為指標(biāo)，分別考察不同藥載比以及靜電噴霧設(shè)備各參數(shù)對(duì)尼

5、達(dá)尼布固體分散體的影響，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行單因素考察，確定最佳處方為尼達(dá)尼布:PVPK30:大豆磷脂=1:5:0.25。靜電噴霧裝置最優(yōu)化操作參數(shù)為電壓21 KV，接收距離18 cm，溶液流量0.3 mL/h，針孔內(nèi)徑0.5 mm，操作環(huán)境穩(wěn)定（t=25℃，RH=30%)。最佳處方制備的固體分散體溶出介質(zhì)中0.5h釋藥60%左右，2h內(nèi)累積溶出率達(dá)到100%，釋藥速率較原料藥顯著加快。掃描電鏡及粒徑分布圖顯示，制備的固體分散體粒徑為340n

6、m，大小分布均勻，表面光滑。采用DSC和X-ray衍射圖譜對(duì)固體分散體進(jìn)行物相鑒別，結(jié)果表明尼達(dá)尼布以無定型形式存在于固體分散體中，說明尼達(dá)尼布固體分散體制備成功。
　　第四部分尼達(dá)尼布緩釋膠囊的制備、質(zhì)量評(píng)價(jià)及釋藥機(jī)理的初步研究
　　本部分以制備的尼達(dá)尼布固體分散體為原料藥，以HPMC作為緩釋骨架材料制備尼達(dá)尼布緩釋膠囊。對(duì)尼達(dá)尼布緩釋膠囊緩釋骨架材料粘度和用量、填充劑種類等單因素進(jìn)行篩選，最終以HPMCK100M為骨架材

7、料，MCC為填充劑，確定最優(yōu)處方。對(duì)尼達(dá)尼布緩釋膠囊進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，尼達(dá)尼布含量均在98%~102%之間，緩釋制劑其他指標(biāo)均符合制劑要求。自制緩釋膠囊在溶出介質(zhì)中2 h，6 h，8 h，12 h內(nèi)藥物累積釋放率分別為35.17%，54.78%，70.58%，93.93%，相對(duì)于固體分散體有較好的體外緩釋效果。根據(jù)釋藥模型擬合結(jié)果可知，尼達(dá)尼布緩釋膠囊的釋放符合Ritger-Peppas Model，釋藥機(jī)制研究表明該緩釋膠囊的釋藥過程為擴(kuò)

8、散與溶蝕并存。
　　第五部分尼達(dá)尼布緩釋膠囊SD大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究
　　本部分建立了高效液相色譜法測定SD大鼠體內(nèi)尼達(dá)尼布軟膠囊、尼達(dá)尼布固體分散體、尼達(dá)尼布緩釋膠囊給藥后的血藥濃度。通過方法學(xué)驗(yàn)證，該法專屬性強(qiáng)，靈敏度高、回收率高，方法準(zhǔn)確度和精密度均符合要求。體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，尼達(dá)尼布軟膠囊、尼達(dá)尼布固體分散體、尼達(dá)尼布緩釋膠囊的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間Tmax分別為3h，2h，6h，最大血藥濃度Cmax分別為2.945μ

9、g/mL，5.32μg/mL，3.75μg/mL，AUC0-24分別為15.124μg·h/mL，23.438μg·h/mL，24.584μg·h/mL。尼達(dá)尼布緩釋膠囊體內(nèi)生物利用度相對(duì)于尼達(dá)尼布軟膠囊為162.55%，尼達(dá)尼布緩釋膠囊相對(duì)于尼達(dá)尼布固體分散體相對(duì)生物利用度為104.89%，證明將尼達(dá)尼布制備成固體分散體和緩釋膠囊后生物利用度顯著增加。對(duì)尼達(dá)尼布緩釋膠囊進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)，結(jié)果表明尼達(dá)尼布緩釋膠囊體內(nèi)吸收與在溶出介質(zhì)