用于腫瘤診斷治療的仿細(xì)胞膜磷酸膽堿膠束的研究.pdf

1、聚合物納米膠束，由于可以改善藥物溶解度、增加在腫瘤部位靶向富集并提高生物利用度，已成為提高癌癥診斷與治療效果并減少毒副作用的重要納米載體之一。本文依據(jù)磷酸膽堿兩性離子的細(xì)胞膜仿生特性，致力于設(shè)計合成磷酸膽堿基載體材料，構(gòu)建以兩性離子磷酸膽堿為親水殼層的聚合物納米膠束，并通過對膠束內(nèi)核的不同設(shè)計實(shí)現(xiàn)其在癌癥診斷與治療上的多功能化作用，主體包含以下四個方面:
　　1.研究采用RAFT聚合制備了磷酸膽堿基嵌段共聚物PMPC-b-PDDM

2、MA。該共聚物能自組裝形成單分散的納米膠束，并能在蛋白質(zhì)和培養(yǎng)基溶液中保持粒徑穩(wěn)定。該共聚物疏水嵌段中的環(huán)狀縮酮基團(tuán)，可在酸性條件下實(shí)現(xiàn)斷裂。體外藥物釋放結(jié)果顯示，相比于正常生理環(huán)境，酸性環(huán)境下阿霉素的釋放速度顯著增強(qiáng)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也表明該載藥膠束能有效實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的阿霉素釋放并抑制HepG2肝癌細(xì)胞的增殖。同時，包載IR-780近紅外染料膠束的活體成像結(jié)果顯示，磷酸膽堿化膠束能有效富集于腫瘤組織。
　　2.研究進(jìn)一步基于非共價鍵的主客

3、體作用，設(shè)計合成了酸性敏感的磷酸膽堿化聚合物前藥膠束。通過RAFT聚合制備了含有金剛烷的無規(guī)共聚物poly(MPC-co-Ada)，并用2D NOESY NMR證實(shí)了金剛烷與阿霉素修飾的β-環(huán)糊精（DOX-hyd-CD）之間的主客體絡(luò)合作用。體外藥物釋放結(jié)果表明，所制備的前藥膠束可在模擬溶酶體/內(nèi)涵體的酸性條件下通過腙鍵的斷裂實(shí)現(xiàn)阿霉素的快速釋放。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了前藥膠束的有效細(xì)胞內(nèi)吞以及對HepG2肝癌細(xì)胞增殖的抑制作用。得益于“即

4、插即用”式的主客體作用，該前藥膠束還有望進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)多功能化的腫瘤治療效果。
　　3.研究進(jìn)一步通過RAFT聚合制備了含苯甲醛基團(tuán)的磷酸膽堿基共聚物，并通過腙鍵接枝了AIE分子四苯基乙烯(TPE)。所得到的共聚物PMPC-hyd-TPE能自組裝形成以磷酸膽堿為殼、以TPE為核的納米膠束。疏水的TPE分子聚集成核，不但可以激發(fā)AIE效應(yīng)還能通過疏水相互作用包載阿霉素。體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)表明，在模擬細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境下，腙鍵鍵接TPE的斷裂使

5、得膠束溶脹并快速釋放出阿霉素。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，該聚合物膠束具備良好的AIE成像效果并可有效抑制HepG2肝癌細(xì)胞的增殖。同時，DLS結(jié)果表明磷酸膽堿化膠束在含F(xiàn)BS的DMEM培養(yǎng)基里能保持長效穩(wěn)定，且與血漿蛋白BSA和FBG共孵育24 h后，膠束吸附蛋白質(zhì)的含量維持在較低水平。進(jìn)一步動物實(shí)驗(yàn)顯示，磷酸膽堿化載藥膠束能靶向富集并傳遞阿霉素至腫瘤組織。
　　4.研究進(jìn)一步探索了通過簡便的一步聚合以及單一近紅外染料負(fù)載制備診療一體化的磷酸

6、膽堿均聚物膠束的可行性。通過增長磷酸膽堿單體MPC的烷基鏈長度得到了兩親性單體MDPC，經(jīng)一步RAFT聚合便可得到兩親性均聚物PMDPC。該兩親性均聚物PMDPC同樣能自組裝形成穩(wěn)定的膠束，并實(shí)現(xiàn)對近紅外染料IR-780的有效負(fù)載。經(jīng)均聚物膠束負(fù)載后，近紅外染料IR-780的光穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)，并具備高效的光熱轉(zhuǎn)換效果，能有效殺傷BxPC-3胰腺癌細(xì)胞。進(jìn)一步的動物實(shí)驗(yàn)表明，IR-780包載的磷酸膽堿化均聚物膠束能有效富集于腫瘤區(qū)域，具有