通過內(nèi)源性分子網(wǎng)絡(luò)揭示胃腺癌細胞異質(zhì)性產(chǎn)生的機制研究.pdf

1、腫瘤細胞功能表型異質(zhì)性是腫瘤的一種常見現(xiàn)象，異質(zhì)性的存在阻礙了腫瘤的研究和治療。目前主要有兩種理論框架(克隆演化理論和癌癥干細胞理論)理解腫瘤異質(zhì)性的產(chǎn)生機制。這兩種理論框架認為基因突變、表觀遺傳學(xué)修飾和微環(huán)境的影響是腫瘤細胞功能表型異質(zhì)性的主要來源，并能在一定程度上較好地解釋異質(zhì)性的產(chǎn)生機制。但是近年的一些實驗研究發(fā)現(xiàn)這三種來源并不能完全解釋細胞功能表型異質(zhì)性現(xiàn)象，一些原核和真核細胞在基因突變、表觀遺傳學(xué)修飾和微環(huán)境相同的情況下依然存

2、在異質(zhì)性現(xiàn)象。近年來，本實驗室提出了一個系統(tǒng)的定量框架-內(nèi)源性分子網(wǎng)絡(luò)假說，來理解腫瘤的發(fā)生和演化過程。本文根據(jù)內(nèi)源性分子網(wǎng)絡(luò)理論，構(gòu)建了一個核心的胃癌內(nèi)源性分子網(wǎng)絡(luò)，并用非線性的隨機動力系統(tǒng)進一步定量研究腫瘤細胞的異質(zhì)性。
　　在細胞層次上，胃癌可以分為兩種不同的細胞功能表型：胃型和腸型。但目前對于維持著兩種細胞表型以及調(diào)控這兩種表型轉(zhuǎn)換的分子機制仍不清楚。通過與實驗數(shù)據(jù)對比發(fā)現(xiàn)，本研究構(gòu)建的胃癌內(nèi)源性分子網(wǎng)絡(luò)描述了正常胃上皮細

3、胞和胃癌細胞表型的主要特征。研究結(jié)果揭示了維持胃癌上皮細胞的表型起關(guān)鍵作用的四種正反饋回路：生長因子相關(guān)、細胞周期相關(guān)、炎癥相關(guān)和胃/腸上皮細胞分化相關(guān)。
　　本文首次發(fā)現(xiàn)了維持胃癌上皮細胞異質(zhì)性的新機制：正反饋回路Sox2-Shh和 Gastrin-Wnt/β-catenin-Cdx2分別是維持胃型和腸型胃癌細胞表型的關(guān)鍵因素。通過分析胃癌內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)的功能表型景觀發(fā)現(xiàn)，胃癌細胞的演化途徑是異質(zhì)性的，并可以用一些包含關(guān)鍵因子的動力