尼古丁抑制心肌分化和心臟早期發(fā)育及其相關(guān)機(jī)制研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2 0 1 1 級(jí)博士學(xué)位論文尼古丁抑制心肌分化和心臟早期發(fā)育及其相關(guān)機(jī)制研究N i c o t i n e p o s u r e 。p a i r c a r d i a c d i 。。。’r e n t i a t i o na n d l C O t l n ee x o s u r e l m a i r C a r l a c l l I e r e n t l a t l o na nm y o g e n

2、e s i sd u r i n ge a r l yd e v e l o p m e n ta n d t h e r e l e v a n tm e c h a n i s m課題來源：自選學(xué)位申請(qǐng)人專 業(yè) 名 稱培 養(yǎng) 層 次導(dǎo) 師 姓 名答辯委員會(huì)主席答辯委員會(huì)委員論文評(píng)審專家江雪燕藥理學(xué)博士余細(xì)勇裴雪濤教授李揚(yáng)秋教授趙樹進(jìn)教授高國(guó)全教授徐江平教授鄭少憶教授單志新教授王華東教授王蔚東教授2 0 1 4 年5 月2 2 曰 廣

3、州摘要研究報(bào)道尼古丁通過促血管生成的作用促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化并加速腫瘤的形成和進(jìn)展，但尼古丁能否及如何影響心肌細(xì)胞分化和心臟早期發(fā)育的相關(guān)研究也尚未有報(bào)道。心臟發(fā)育是～個(gè)復(fù)雜的級(jí)聯(lián)調(diào)節(jié)過程，包括大量的轉(zhuǎn)錄因子，心肌共轉(zhuǎn)錄因子及其相關(guān)的信號(hào)通路共同參與和相互作用。抑制和干擾這些轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)能誘導(dǎo)心肌異常發(fā)育，造成心臟功能受損，這也是誘發(fā)先天性心臟病的遺傳危險(xiǎn)因素。大量研究報(bào)道，數(shù)個(gè)重要的心肌轉(zhuǎn)錄因子的基因突變或異常表達(dá)都與先天性心臟病相關(guān)，

4、比如心臟特異性同源盒轉(zhuǎn)錄因子N k x 2 ．5 ，鋅指轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合蛋白G A T A 4 、T 盒基因T b x 5 和肌球蛋白重鏈M H C ，這些與心肌分化和發(fā)育相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子在早期胚胎中的基因突變和異常表達(dá)都能影響心肌分化并導(dǎo)致心臟發(fā)育的缺陷。在胚胎發(fā)育的早期，當(dāng)胚胎干細(xì)胞向心肌細(xì)胞分化時(shí)，促心肌分化的核轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮關(guān)鍵作用。干擾這些重要的心肌轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，能夠抑制心肌細(xì)胞的生成，從而影響心臟的發(fā)育和心功能。妊娠期母體吸煙作為

5、誘發(fā)先天性心臟病的重要環(huán)境危險(xiǎn)因子及其主要毒性和成癮性代謝產(chǎn)物，尼古丁，是否通過干預(yù)胚胎心臟發(fā)育過程中的心肌重要因子的表達(dá)從而誘發(fā)心臟發(fā)育異常這一發(fā)病機(jī)制也尚不清楚。表觀遺傳學(xué)調(diào)控指在不改變細(xì)胞核D N A 序列的情況下，通過對(duì)基因結(jié)構(gòu)的修飾作用，基因功能發(fā)生可遺傳性及可逆性的改變。表觀遺傳學(xué)修飾是生物發(fā)育過程中重要的調(diào)控方式，主要包括D N A 甲基化、非編碼R N A 調(diào)控和組蛋白的修飾作用。研究顯示，多種表觀遺傳學(xué)修飾作用參與了心

6、臟發(fā)育的過程，而誘發(fā)先天性心臟病的環(huán)境危險(xiǎn)因素可通過改變表觀遺傳學(xué)修飾作用從而影響心臟發(fā)育過程。D N A 甲基化是主要的表觀遺傳學(xué)修飾途徑之一，D N A 甲基化水平的高低能調(diào)控基因的表達(dá)，通常低甲基化促進(jìn)基因的表達(dá)，而高甲基化則抑制基因的表達(dá)。這種修飾途徑發(fā)生在基因的轉(zhuǎn)錄過程，當(dāng)親代受到環(huán)境因素的影響下，D N A 甲基化水平發(fā)生改變，從而影響子代基因的表達(dá)水平。已有研究報(bào)道，妊娠期影響親代的環(huán)境危險(xiǎn)因素能夠改變子代心臟組織中某些心