晚期胃癌化療中5-FU血藥濃度及相關(guān)基因檢測與療效和不良反應(yīng)的相關(guān)性研究.pdf

1、目的:
　　觀察分析38例晚期胃癌患者經(jīng)過FOLFOX一線方案治療后5-FU的血藥濃度與療效和不良反應(yīng)的關(guān)系，同時(shí)分析其中25例晚期胃癌患者氟尿嘧啶類臨床用藥相關(guān)基因與血藥濃度、不良反應(yīng)的關(guān)系。
　　研究方法:
　　38例晚期胃癌患者均接受了FOLFOX（奧沙利鉑、亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶）3周方案治療，每個化療周期在5-FU靜脈微量泵入開始治療后12h抽取外周血檢測血藥濃度，其中25例患者在首次治療前抽取外周血檢測5-

2、FU相關(guān)基因，直至患者更改化療方案或患者不可耐受或病人意愿終止參與本研究，血藥濃度檢測停止。根據(jù)5-FU血藥濃度及AUC的分布四分位數(shù)將濃度分為≤45ng/ml、46～151ng/ml及＞151ng/ml3個濃度組，分析5-FU血藥濃度與晚期胃癌患者臨床資料、治療效果、不良反應(yīng)、PFS、OS的相關(guān)性，5-FU相關(guān)基因與血藥濃度、不良反應(yīng)之間的相關(guān)性。采用單樣本K-S驗(yàn)證正態(tài)分布，x2檢驗(yàn)或Fisher's精確概率計(jì)算法分析各組間的相關(guān)性

3、，Kalplan-Meier法進(jìn)行生存曲線的繪制，Log-rank檢驗(yàn)比較分析生存曲線，Cox回歸分析進(jìn)行5-FU血藥濃度與TNM分期、不良反應(yīng)、療效的多因素分析。P＜0.05則認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果:
　　38例晚期胃癌患者的5-FU平均血藥濃度116.08ng/ml，中位血藥濃度為92±106.5ng/ml，標(biāo)準(zhǔn)偏差為113.362ng/ml。5-FU血藥濃度組與性別、年齡、TNM分期、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和手足

4、綜合征的相關(guān)性無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5-FU血藥濃度與化療療效之間不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=1.583，P=0.896)。5-FU血藥濃度與皮膚及黏膜反應(yīng)的不良反應(yīng)發(fā)生率具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)(x2=16.831，P=0.001)，5-FU血藥濃度＜45ng/ml的患者Ⅰ～Ⅱ級皮膚與黏膜反應(yīng)的發(fā)生率增高，＞151ng/ml濃度的患者Ⅲ～Ⅳ皮膚與黏膜反應(yīng)的發(fā)生率增高。5-FU血藥濃度與21GSTP1、62ABCB1、68MTHFR、93MTHFR基因突

5、變無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。68MTHFR基因突變與化療藥物不良反應(yīng)具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(x2=27.227，P＜0.001)，68MTHFR(667C＞T)基因的多態(tài)性中CC野生純合型患者皮膚及黏膜反應(yīng)、手足綜合征的發(fā)生率高;TT突變純合型患者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)的不良反應(yīng)發(fā)生率高;CT突變雜合型患者不良反應(yīng)發(fā)生率介于CC與TT之間，骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率在CT基因型的AGC患者仍具有一定的毒性風(fēng)險(xiǎn)。3組5-FU血藥濃度的中位無進(jìn)展生存期分

6、別為4±11.25個月、7±2個月、6.5±1.25個月;中位總生存期分別為8±11.25個月、8±3個月、7±3個月。3組5-FU血藥濃度與PFS、OS的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=0.984，P=0.611;x2=0.693，P=0.707)。該結(jié)果表明基于BSA給予5-FU的化療劑量未能提高晚期胃癌患者的無進(jìn)展生存期及總生存期。Cox回歸分析的結(jié)果說明5-FU血藥濃度、TNM分期、不良反應(yīng)、療效不是影響AGC患者的獨(dú)立預(yù)后因素(x

7、2=15.246，P=0.055)。
　　結(jié)論:
　　基于BSA的5-FU給藥劑量方式，其5-FU血藥濃度與FPS、OS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能不是最優(yōu)的給藥方式?；赑K對5-FU進(jìn)行血藥濃度檢測可能是更有效的預(yù)測預(yù)后的方法。另一方面，5-FU的藥物療效和毒副作用與代謝酶基因多態(tài)性和表達(dá)水平相關(guān)。應(yīng)緊密結(jié)合臨床具體情況對5-FU相應(yīng)基因型信息進(jìn)行檢測分析，同時(shí)對AGC患者進(jìn)行5-FU血藥濃度檢測，加以實(shí)現(xiàn)基于PK以調(diào)整5-