原發(fā)性開角型青光眼的遺傳學研究.pdf

1、原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)是青光眼的一個重要亞型，是常見的不可逆的致盲性疾病之一，也是全球重要的公共衛(wèi)生問題。研究者們發(fā)現(xiàn)POAG具有家族聚集性，且近年來大量的有關POAG的流行病學、遺傳學調查、分子遺傳學等研究證明，遺傳因素在POAG的發(fā)病中起了關鍵性的作用。目前，發(fā)現(xiàn)的與POAG致病相關的基因有4個:MYOC、OPTN、CYP1B1和WDR36。本文從遺傳學角度，以一個PO

2、AG家系作為研究對象，對POAG的發(fā)病機制，進行了進一步的探討。對這個POAG家系進行了詳盡的遺傳學調查，詳細收集了臨床相關的檢查資料，眼科檢查包括視力和屈光檢查、裂隙燈檢查、直接或間接眼底鏡檢查、視野檢查、眼壓、房角鏡檢查等;同時采集家系成員的血樣，提取基因組DNA，擴增4個基因全部的外顯子和部分啟動子并測序，研究這個家系是否存在以上4個基因的突變以及突變的位點。最后用生物信息學的方法分析預測這些基因對POAG的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生的影響。針

3、對測序的結果，對于發(fā)現(xiàn)突變的位點，用生物信息軟件預測其翻譯的蛋白質的理化性質、結構的變化，以及所導致的可能的功能改變。同時對此4個基因進行生物信息學分析，探討其可能的致病機制。
　　此家系可追蹤到的有五代共46人，男性26人，女性20人。其中已確診的POAG患者6例，男性患者2人，女性患者4人，1人已經(jīng)死亡。家系中連續(xù)四代發(fā)病，POAG的患病率為13％。此家系Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ連續(xù)3代均為女性患者，且此家系中女性患者的患病率8.7％，高于

4、男性的4.3％，為常染色體遺傳。
　　患者Ⅱ1的MYOC基因的外顯子1出現(xiàn)G＞T，使得第19位氨基酸由谷氨酰胺變?yōu)榻M氨酸(Q19H)?；颊撷?、Ⅲ1、Ⅲ9、Ⅳ3在MYOC基因啟動子區(qū)域發(fā)現(xiàn)了-927位點C＞G，這個位點的改變未見報道，而且僅患者有，家系正常人樣品中未檢測到?；颊撷?、Ⅲ1和Ⅲ9在OPTN基因的外顯子4，出現(xiàn)G＞A，導致T34T，出現(xiàn)同義突變。Q19H和T34T這兩個突變位點在相關的研究中已經(jīng)報道過。正常對照組中未發(fā)

5、現(xiàn)以上兩種突變，其他突變型在對照組中均未發(fā)現(xiàn)。CYP1B1和WDR36這兩個基因的全部外顯子中未發(fā)現(xiàn)有突變位點。對四個基因的堿基序列進行生物信息學預測分析發(fā)現(xiàn)，MYOC與發(fā)生堿基突變的MYOC蛋白質的一般理化性質發(fā)生了一些變化，但是蛋白質二級結構和三級結構經(jīng)在線的生物學軟件預測分析無差異。對MYOC啟動子區(qū)域發(fā)現(xiàn)的堿基改變，經(jīng)EPD真核生物啟動子數(shù)據(jù)庫分析，可能位于TATA盒附近，可能會調節(jié)MYOC的轉錄，但是具體機制尚不清楚。MYOC