蛋白質(zhì)分子構象優(yōu)化方法研究與實現(xiàn).pdf

1、蛋白質(zhì)構象優(yōu)化算法是制約蛋白質(zhì)結構預測精度的關鍵環(huán)節(jié)，從頭計算現(xiàn)已成為蛋白質(zhì)構象優(yōu)化的主要方法。從計算學科的角度來看，從頭計算方法實質(zhì)就是選擇一種蛋白質(zhì)力場模型作為目標函數(shù)，利用全局優(yōu)化算法在勢能曲面上搜索全局最低能量構象解。蛋白質(zhì)力場模型考慮分子體系成鍵作用及非成鍵作用，致使其形成的勢能曲面極其粗糙，局部極小值數(shù)隨著問題維數(shù)的增加呈指數(shù)增長。在數(shù)學上稱為一類難以解決的多重極小值問題，在計算科學上屬于一類非常難解的NP-Hard問題。蛋

2、白質(zhì)構象優(yōu)化問題的研究，從生物學意義上，可以揭示蛋白質(zhì)分子折疊的規(guī)律，進行蛋白質(zhì)功能注釋，為新型材料和基因藥物的設計和研發(fā)提供理論依據(jù);從算法意義上來講，實際問題是算法研究的推動力和源泉，通過對實際問題的求解，檢驗已有算法，并開發(fā)新的算法。從上述兩個方面來講，本文的研究具有重要的科學意義和工業(yè)應用前景。本文主要工作和研究成果如下:
　　1.綜述了蛋白質(zhì)結構預測產(chǎn)生的背景及發(fā)展現(xiàn)狀，針對目前蛋白質(zhì)結構預測領域面臨的高維構象空間優(yōu)化問

3、題，詳細介紹了分子構象優(yōu)化算法的研究現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢，重點分析了常見的構象優(yōu)化算法的發(fā)展過程和存在的不足。
　　2.針對一類同質(zhì)原子基態(tài)構象優(yōu)化問題，提出了一種適于求解高維多模優(yōu)化問題的局部限制差分進化算法，通過在差分進化算法的接受階段引入有限次的局部搜索過程及下降方向變異策略，在保證解全局最優(yōu)性的前提下可有效的增加算法收斂速度。對硅和砷原子的Tersoff半經(jīng)驗多體勢數(shù)值研究結果表明，算法在收斂速度和可信度方面均優(yōu)于原先的差分進化

4、算法，適合求解大規(guī)模高維優(yōu)化問題MBP6/As和MBP6/Si。
　　3.針對蛋白構象優(yōu)化問題，基于ECEPP/3力場轉(zhuǎn)換模型，提出了一種基于局部能量極小化和片段集結過程的差分進化算法。在進化算法的框架下，通過在交叉算子中引入片段集結過程策略，在不犧牲算法多樣性的前提下，增強算法的局部收斂能力;基于擬牛頓(Qausi Newton)能量極小化算法，進一步降低勢能曲面的粗糙度，達到簡化模型的目的。最后，通過甲硫氨酸—腦啡肽(TYR1

5、-GLY2-GLY3-PHE4-MET5)構象空間優(yōu)化實例驗證了算法的有效性。
　　4.考慮到蛋白質(zhì)構象優(yōu)化的多模態(tài)特性，初步提出基于廣義凸下界估計模型的改進差分進化算法。首先，基于廣義凸理論，利用差分進化算法中更新個體的適應度知識，建立并證明了原優(yōu)化問題的廣義凸下界估計模型，設計實現(xiàn)了基于N-叉樹的估計模型快速計算方法;其次，綜合考慮原問題目標值與其估計值之間存在的差異，提出了一種基于有偏采樣的小生境指標，并設計區(qū)域進化樹更新策

6、略來保證算法的局部搜索能力。數(shù)值實驗結果表明，提出算法能夠有效地發(fā)現(xiàn)并維持一定數(shù)量的滿意解模態(tài)，動態(tài)實現(xiàn)全局模態(tài)搜索到模態(tài)內(nèi)局部增強的自適應平滑過渡。對于文中給出的測試問題，能夠發(fā)現(xiàn)所有的全局最優(yōu)解以及一些較好的局部極值解。由于時間的關系，設計的多模態(tài)優(yōu)化算法尚未對蛋白質(zhì)具體的實例進行數(shù)值研究，但這些工作對我們下一階段的研究尤為重要。
　　5.最后，對全文的研究工作進行了總結，給出了本文的研究成果以及存在的不足之處，并展望了蛋白質(zhì)