自然科學(xué)獎公示內(nèi)容

1、1自然科學(xué)獎公示內(nèi)容項目名稱：乙肝病毒進(jìn)化和免疫遺傳在肝細(xì)胞癌及其特異防治中的作用提名者：欽倫秀、楊曉、王隴德提名意見：該項目團(tuán)隊的長期目標(biāo)是揭示乙肝病毒（HBV）在慢性感染過程中的致癌機(jī)制、從中探索特異性預(yù)防控制措施。項目采用我國人群流行病學(xué)病例對照研究、隊列研究以及實驗流行病學(xué)研究策略，結(jié)合分子病毒學(xué)技術(shù)和分子遺傳學(xué)研究技術(shù)方法，探索HBV致癌過程中病毒進(jìn)化規(guī)律、人類遺傳易感性及其交互作用，探索針對性預(yù)防控制技術(shù)。在十二年里，項目組

2、先后發(fā)現(xiàn)了多種新的與HCC密切相關(guān)的HBV變異，證明了在致癌過程中HBV變異呈進(jìn)行性累積，可提前6年預(yù)示HCC的發(fā)生，揭示了HBV致癌過程中病毒“末路進(jìn)化”規(guī)律；在全基因組范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)了與HBVHCC遺傳易感性相關(guān)遺傳位點，發(fā)現(xiàn)影響炎癥免疫基因表達(dá)的遺傳易感位點對HBV變異免疫選擇起決定作用，并在致癌過程中與HBV變異存在交互作用，可以確定何種HBV攜帶者更容易發(fā)生HCC；在理論研究基礎(chǔ)上，建立了特異性預(yù)防乙肝后HCC的技術(shù)方法。該項目發(fā)

3、表的8篇代表性論文分別發(fā)表在NatGe、JClinOncol、JNCI、Gut、Hepatology、JHepatol、AnnOncol和AmJGastroenterol等行業(yè)權(quán)威期刊，論文被他引711次，包括ZucmanRossi和Llovet教授在Gasteroenterology的引用。2篇論文被雜志配發(fā)專題評論。根據(jù)本項目研究成果，項目組創(chuàng)新性提出了理論假說“癌癥進(jìn)化發(fā)育學(xué)”，出版了國內(nèi)外首部《癌癥進(jìn)化發(fā)育學(xué)》專著，作為唯一醫(yī)學(xué)

4、著作獲得15屆上海市圖書獎一等獎；第一完成人應(yīng)邀出任國際專業(yè)雜志HepatomaResearch主編和FrontOncol副主編。項目成果得到國內(nèi)外自然科學(xué)界的廣泛認(rèn)可，具有重大科學(xué)價值，為乙肝后HCC的預(yù)防和控制奠定堅實的基礎(chǔ)。提名該項目為國家自然科學(xué)獎二等獎。項目簡介：本項目屬于腫瘤學(xué)腫瘤預(yù)防學(xué)領(lǐng)域。世界上50%以上肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)生在我國。我國HCC85%以上由乙肝病毒（HBV）慢性感染所致，目前居惡性腫瘤死亡原因第二位，堪稱

5、“國病”。針對病因進(jìn)行特異性預(yù)防是控制HCC的關(guān)鍵。本項目系統(tǒng)研究了HBV變異和中國人遺傳易感性在HBV致癌過程中的作用及機(jī)制，探索HCC預(yù)測和特異性預(yù)防措施。主要發(fā)現(xiàn)有：①闡明了我國大陸地區(qū)闡明了我國大陸地區(qū)HBV基因型基因型亞型亞型的流行狀況和致病特征、發(fā)現(xiàn)各亞型的流行狀況和致病特征、發(fā)現(xiàn)各亞型HBV變異特點及變異特點及在致癌在致癌過程中的進(jìn)化規(guī)律，建立了基于過程中的進(jìn)化規(guī)律，建立了基于HBV變異的變異的HCC預(yù)測模型預(yù)測模型：我國

6、主要HBV基因型為C（68.3%）、B（25.5%）、混合型（5.7%）和D（1.5%），主要亞型為C2（58.0%）、B2（27.3%）和C1（10.7%）；HBVC2由北向南逐漸降低，HBV3客觀評價：（一）國內(nèi)外著名學(xué)者對本項目的評價肝癌是中國第二位癌癥死亡原因。在西方科技發(fā)達(dá)國家，肝癌是少見癌癥，在研究方面投入較少。即使如此，本研究仍得到了國內(nèi)外著名學(xué)者的中肯評價。美國梅奧診所著名肝病專家GregyGes教授以“乙肝后肝癌術(shù)后復(fù)

7、發(fā)：病毒惹得禍”為題為代表性論文2撰寫了編者按（JClinOncol2013，見引文3），認(rèn)為本研究首次確證了病毒復(fù)制是HCC術(shù)后復(fù)發(fā)主要危險因素、抗病毒治療顯著預(yù)防HCC復(fù)發(fā)的效果。代表性論文5由國際著名肝臟病專家、《AASLD乙肝治療指南》執(zhí)筆人、美國Michigen大學(xué)AnnaLok教授撰寫了編者按（AmJGastroenterol2011，見引文6），認(rèn)為用大樣本人群篩選與確證肝病相關(guān)HBV變異對在HBV慢性感染人群中監(jiān)測和預(yù)測

8、HCC具有重要意義。我們關(guān)于HCC相關(guān)HBV變異的系列研究得到國際普遍公認(rèn)。AnnaLok教授、美國梅奧診所胃腸肝臟疾病中心和腫瘤中心主任LewisR.Roberts教授、我國臺灣省著名流行病學(xué)家REACHB研究組負(fù)責(zé)人陳建仁教授和法國巴士德研究所HBV專家Buendia教授等分別在LancetOncol（見引文8）、Gastroenterology、Hepatology、NatRevGastroenterolHepatol、ClinI

9、nfectDis和JHepatol等對我們HBV變異（代表性論文8）研究加以正面引用和評論，本項目論文常被用作這些研究的立題依據(jù)，或作為進(jìn)一步研究的基礎(chǔ)。瑞典卡羅林斯卡學(xué)院Bryceson教授(JExpMed2014211:107991)和法國ZucmanRossi教授等國際著名肝病專家多次引用代表性論文1中發(fā)現(xiàn)的2個新的乙肝相關(guān)HCC的遺傳易感位點，闡述其在HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌和家族性噬血細(xì)胞綜合征中的發(fā)病機(jī)制（Gastroentero

10、logy2015Gastroenterology2017JHepatol201664:s84s101。見引文1、2）。國際著名肝病專家、希臘Laiko醫(yī)院Papatheodidis教授等在EASL特別會議“乙肝病毒感染的最佳處理方案”中同時引用代表性論文1和我們的論文JVirol2013的結(jié)果時強調(diào)，HLAII類抗原區(qū)域宿主遺傳易感性與HBV變異間的交互作用及對HBV感染者預(yù)后和治療的作用都值得進(jìn)一步研究（JHepatol201563: