第6章-單基因遺傳病_第1頁(yè)
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1、第六章 單基因遺傳病,Single-gene disordersMonogenic disorder,由單個(gè)基因突變所引起的遺傳病稱為單基因遺傳病 (monogenic disorders) 。 這些突變的基因就是致病基因 (diseases causing gene) 。 經(jīng)典的單基因遺傳方式符合孟德爾定律,故又稱為孟德爾遺傳(Mendelian inheritance) 。,每個(gè)基因在染色體上都有特定的位置,稱為位點(diǎn)或

2、基因座(locus)。 目前,已發(fā)現(xiàn)的單基因性狀或遺傳病的種類已超過20,000種。,第一節(jié) 單基因遺傳基本概念和系譜分析法,一、單基因遺傳的基本概念,同源染色體在對(duì)應(yīng)位點(diǎn)上決定同一遺傳性狀的基因,稱為等位基因(allele)。 基因所控制的能夠表達(dá)顯示出來(lái)的遺傳性狀為表現(xiàn)型(phenotype)。 與性狀形成有關(guān)的遺傳結(jié)構(gòu)即一個(gè)個(gè)體某個(gè)位點(diǎn)的基因組成稱為基因型(genotype) 。 。,單基因

3、病的遺傳方式(一)常染色體顯性遺傳(二)常染色體隱性遺傳(三)X伴性顯性遺傳 (四)X伴性隱性遺傳 (五)Y伴性遺傳,常 染 色 體,,X 性 染 色 體,所謂顯、隱性是針對(duì)女性來(lái)說的,男性只有一條X染色體,Y染色體上沒有相應(yīng)的等位基因,這種情稱為半合子(hemizygote)--只有成對(duì)的等位基因中的一個(gè)基因。,,,,二、系譜分析法,系譜(pedigree)是表明在家系中某種遺傳病發(fā)病情況的一個(gè)圖解。以該家系中首

4、先被確認(rèn)的遺傳病患者即先證者(proband, propositus, index case)為線索,對(duì)系譜作回顧性調(diào)查。,第二節(jié) 單基因遺傳病的遺傳方式及特點(diǎn),一、常染色體顯性遺傳(autosomal dominant inheritance, AD),例1:亨廷頓病(Huntington disease, HD),MIM 143100 大腦基底神經(jīng)節(jié)變性導(dǎo)致進(jìn)行性加重的不自主舞蹈樣動(dòng)作,進(jìn)行性加重的智能障礙,癡呆。致病基因HT

5、T(IT15)定位于4p16.3(CAG)n 正常人 n=9-35 患者 n>40,例2:馬方綜合征 (Marfan syndrome, MFS), MIM 134797 纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。致病基因定位于15q21.1, FBN1基因長(zhǎng)約200kb,65個(gè)外顯子,Normal Body,Marfan Syndrome,,,主動(dòng)脈竇,脊柱側(cè)凸,正常脊柱

6、,漏斗胸,雞胸,[例3] 多發(fā)性骨性連接綜合征3型(multiple synostoses syndrome 3, SYNS3), MIM 612961,短指(趾)畸形、多處關(guān)節(jié)強(qiáng)直或融合由成纖維生長(zhǎng)因子9(fibroblast growth factor9, FGF9) 第2外顯子第99位密碼子發(fā)生的錯(cuò)義突變,可導(dǎo)致編碼絲氨酸的密碼子突變?yōu)樘於0?S99N),破壞骨關(guān)節(jié)的形成,最終導(dǎo)致該病的發(fā)生。,Wu XL,Gu MM,Huan

7、g L,et al. Multiple synostoses syndrome is due to a missense mutation in exon 2 of FGF9 gene [J]. Am J Hum Genet, 2009(1): 53-63.,1、典型婚配類型(1)Dd x dd 患者 正常,子代基因型: Dd dd 表現(xiàn)型:患者

8、 正常 概率: 1/2 1/2 概率比: 1 : 1,返回,(2)Dd x Dd 患者 患者,子代基因型: DD Dd dd 表現(xiàn)型:嚴(yán)重(致死) 患者 正常 概率: 1/4 2/4 1/4

9、概率比: 3 : 1,2、AD遺傳模式系譜,3、遺傳特點(diǎn):每一代均有患者,呈垂直分布;男女受累機(jī)會(huì)均等,有父?jìng)髯蝇F(xiàn)象;患者父母中必有一方是患者;兩種關(guān)鍵的婚配提示或排除AD遺傳(1)雙親是患者,出生正常孩子,提示為AD遺傳;(2)雙親均正常,出生患兒,排除AD遺傳。,例1:囊性纖維化(cystic fibrosis,CF) 主要累及器官是胰腺和肺胰腺功能不全,纖維化,外分泌

10、功能障礙肺:慢性支氣管炎,肺部感染,肺氣腫消化系統(tǒng):膽汁性肝硬化,腸梗阻汗腺:電解質(zhì)失衡(Cl-)導(dǎo)致汗液中鹽含量高輸精管: 阻塞, 退行性變致病基因CFTR定位于7q31.2,發(fā)病與細(xì)胞膜表面氯離子通道缺陷有關(guān)(Cl- 重吸收障礙),二、常染色體隱性遺傳autosomal recessive inheritance, AR),例2:早老癥(progeny)呈侏儒狀呈老年人的面容提前發(fā)生心血管疾病,關(guān)節(jié)僵硬智力發(fā)育延遲

11、,一個(gè)罹患早老癥的6歲女童,5齡童患罕見“早老癥” 身高只有79厘米(該年齡段的正常身高至少應(yīng)達(dá)到110厘米),而且已經(jīng)出現(xiàn)了高血壓等老年性疾病,9歲,例3:軟骨發(fā)育不全癥II型(Grebe-Quelce-Salgado軟骨發(fā)育不全,Grebe型,巴西型)主要累及四肢骨骼短肢侏儒,前臂和小腿顯著縮短,小腿尤甚指(趾)端呈球狀突起,小巨人“l(fā)ittle big man”,1、典型婚配類型(1)Dd x Dd

12、 正常(攜) 正常(攜),子代基因型: DD Dd dd 表現(xiàn)型:正常 正常(攜) 患者 概率: 1/4 2/4 1/4 概率比: 3 : 1 在表現(xiàn)型正常的同胞中,雜合子的概率是多少? 2/3,(2)DD x Dd

13、 正常 正常(攜),子代基因型: DD Dd 表現(xiàn)型:正常 正常(攜) 概率: 1/2 1/2 概率比: 1 : 1,(3)dd x Dd 患者 正常(攜),子代基因型: dd Dd 表現(xiàn)型:

14、患者 正常(攜) 概率: 1/2 1/2 概率比: 1 : 1這種情況與AD易混淆,稱為類顯性遺傳(qusidominant inheritance),2、AR遺傳模式系譜,3、遺傳特點(diǎn):遺傳與性別無(wú)關(guān),男女均可得??;一般不會(huì)每代出現(xiàn)患者,患者可在同胞間呈水平分布;患者父母往往是表現(xiàn)型正常的雜合子,在這種情況下,每胎再顯危險(xiǎn)率是1/4;近親婚配發(fā)

15、病風(fēng)險(xiǎn)高于隨機(jī)婚配。,三、X-伴性顯性遺傳(X-linked dominant inheritance, XD),例:低磷酸鹽血癥(抗維生素D佝僂病)腎小管對(duì)磷酸鹽重吸收障礙, 血磷下降身材矮小可伴有佝僂病或骨質(zhì)疏松癥的各種表現(xiàn)致病基因PHEX定位于Xp22.11,1、典型婚配類型(1)XHX x XY 女性患者 正常男性,子代基因:XHX XHY XX

16、 XY 表現(xiàn)型:患者(女) 患者(男) 正常(女) 正常(男) 概率: 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比: 1 : 1 : 1 : 1每胎出生患者的機(jī)會(huì)是1/2,男、女機(jī)會(huì)均等。,(2

17、)XHY x XX 男性患者 正常女性,子代基因: XHX XY 表現(xiàn)型: 女性患者 正常男性 概率: 1/2 1/2

18、 概率比: 1 : 1女兒均得病,兒子均正常。,2、XD遺傳模式系譜,3、遺傳特點(diǎn):每一代均有患者,在連續(xù)世代中呈垂直分布;患者父母中必有一方是患者;女性患者多于男性患者;男性患者其女兒全部有病,兒子全部正常,女性患者其女兒和兒子均有1/2機(jī)會(huì)得病。,四、X-伴性隱性遺傳(X-linked recessive inheritance, XR),例:假肥大型進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良

19、(Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良)進(jìn)行性加重的肌肉萎縮和無(wú)力通常兒童期發(fā)病,首發(fā)癥狀通常是腰帶肌肉無(wú)力,走路緩慢無(wú)力特征性的Gowers征DMD基因位于Xp21.2-p21.1,假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良,,1、典型婚配類型(1)XhY x XX 男性患者 正常女性,子代基因: XhX XY

20、 表現(xiàn)型: 正常女性(攜) 正常男性 概率: 1/2 1/2 概率比: 1 : 1,(2)XhX x XY 女性(攜) 正常男性,子代基因: XhX XhY XX

21、 XY 表現(xiàn)型:女性(攜) 男性患者 正常女性 正常男性 概率: 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比: 1 : 1 : 1 : 1每胎出生

22、患者的機(jī)會(huì)是1/4,兒子中患者的概率1/2,女兒全部正常,其中1/2的概率為攜帶者。,(3)XhX x XhY 女性(攜) 男性患者,子代基因: XhX XhY XhXh XY 表現(xiàn)型:女性(攜) 男性患者 女性患者

23、正常男性 概率: 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比: 1 : 1 : 1 : 1每胎出生患者的機(jī)會(huì)是1/2,男、女機(jī)會(huì)均等。,2、XR模式家系,3、遺傳特點(diǎn):呈隔代遺傳和斜行分布(男性患者不育的話只呈斜行分布)患者多為男性,其雙親表型正常,但母親必為

24、隱性致病基因攜帶者在父為患者,母為攜帶者時(shí),子女有1/2機(jī)會(huì)得病呈交叉遺傳,五、Y連鎖遺傳(全男遺傳),例:XY型性腺發(fā)育不全外表女性,核型46,XY無(wú)第二性征發(fā)育性腺條索狀性染色質(zhì)陰性身材正常致病基因SRY位于Yp11.3,第三節(jié) 影響單基因遺傳的因素,確認(rèn)與校正外顯率和表現(xiàn)度基因多效性延遲顯性限性遺傳與偏性遺傳X染色體失活與顯示雜合子親代印跡親緣系數(shù)和近親婚配遺傳異質(zhì)性遺傳早現(xiàn)與三核苷酸重復(fù)擬表型

25、,一、確認(rèn)與校正1、確認(rèn)對(duì)遺傳病家系的取樣(調(diào)查)稱為確認(rèn)。完全確認(rèn) 從一定婚配類型的雙親開始調(diào)查其子女,所得數(shù)據(jù)完整,即為完全確認(rèn)。不完全確認(rèn)從一定婚配類型的雙親開始調(diào)查其子女,所得數(shù)據(jù)不完整,即為不完全確認(rèn)。,2、校正(correction)Weinberg(1912):先證者法(proband method)實(shí)際上是把同胞s轉(zhuǎn)換為同胞組s-1(即把先證者給除去)。,按上表原始數(shù)據(jù)不加校正,其患者頻率為:22/42

26、=0.524,與期望頻率0.25偏差很大,因此,需要用Weinberg先證者法來(lái)校正。,Weinberg先證者法校正:先證者數(shù)=家庭數(shù)(1)校正樣本同胞總數(shù):∑T’=∑T-∑F=42-15=27(2)校正患者同胞總數(shù):∑R’=∑R-∑F=22-15=7校正后比率:Q(aa)=∑R’/∑T’=7/27=0.259,二、外顯率和表現(xiàn)度1、外顯率(penetrance)是指一群具有某種致病基因的人中,出現(xiàn)相應(yīng)病理表現(xiàn)型的人數(shù)

27、百分率。,例如:單純性尺側(cè)多指(趾)畸形(AD),共調(diào)查了115個(gè)家庭,子代中均有此種多指(趾)畸形,理論上115家中親代應(yīng)有115個(gè)患者,但實(shí)際上這115個(gè)家庭中,91對(duì)的婚配類型為受累者x正常;24對(duì)為正常x正常,他(她)們是不外顯者,占20.87%。其外顯率為91/115=0.79或79%。,2、表現(xiàn)度(expressivity)是指基因表達(dá)的程度,大致相當(dāng)于臨床嚴(yán)重程度。分為重型,中型,輕型及頓挫型等。 當(dāng)一種畸形疾病或綜

28、合征的表現(xiàn)極為輕微而無(wú)臨床意義時(shí),稱為頓挫型(forme frust),如:G-6-PD缺乏癥 (X連鎖不完全顯性遺傳)暴發(fā)型:突然出現(xiàn)溶血的危象,深度昏迷、驚厥,處理不當(dāng)可在24-48小時(shí)內(nèi)死亡。 輕型:頭痛、惡心、嘔吐,四肢疼痛腹痛,短期內(nèi)有血紅蛋白尿和輕度貧血。頓挫型:只有頭痛、惡心、嘔吐等癥狀,無(wú)血紅蛋白尿。所以不被診斷為G-6-PD缺乏癥,易被忽視。,由于外顯率和表現(xiàn)度的存在可知雜合子個(gè)體在不同內(nèi)外環(huán)境作用下可以表現(xiàn)為顯

29、性,即表達(dá)出相應(yīng)病理表型,也可以不表達(dá)出相應(yīng)的病理表型。此外,表達(dá)出病理表型的程度也可以不同,這種顯性的不規(guī)則傳遞方式稱為不規(guī)則顯性(irregular dominance)。,三、基因多效性(pleiotropy)一個(gè)或一對(duì)突變基因產(chǎn)生的多種繼發(fā)效應(yīng)。,如:苯丙酮尿癥(phenylketonuria)(AR)原發(fā)缺陷:遺傳性缺乏苯丙氨酸羥化酶繼發(fā)癥狀:1、嚴(yán)重智力發(fā)育障礙 2、黑色素減少,發(fā)色變淺

30、 3、激動(dòng)行為,多動(dòng),反射機(jī)能亢進(jìn) 4、肌肉緊張過度 5、患者有霉臭或鼠臭,四、延遲顯性(delayed dominance )不同的遺傳病發(fā)病的年齡不盡一致。顯性基因在達(dá)到一定年齡才發(fā)病的現(xiàn)象稱為延遲顯性。出生時(shí)已有癥狀:先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥,某些耳聾出生后不久發(fā)?。罕奖虬Y,半乳糖血癥兒童期發(fā)?。篋uchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良癥,黑蒙性白癡青春期發(fā)?。褐珟图I(yíng)養(yǎng)不良癥發(fā)病年齡差異較大: H

31、untington舞蹈病,五、限性遺傳與偏性遺傳1、限性遺傳(sex-limited inheritance)常染色體致病基因的表達(dá)僅限于一種性別受累者。如男性性早熟(precocious puberty) (AD)男女均可有此致病基因,但在女性中不表達(dá),而在男性中則表現(xiàn)為性早熟。,2、偏性遺傳(sex-influenced inheritance)雖非伴性遺傳的疾病,但在兩性中的表達(dá),其程度和頻率均有不同。如:早禿

32、(baldness) (AD) 絕大部分患者為男性。,(六)X染色體失活(X inactivation)與顯示雜合子(manifesting heterozygote)顯示雜合子:X伴性隱性遺傳的女性雜合子表現(xiàn)出臨床癥狀。這是因?yàn)榕訶染色體有隨機(jī)失活現(xiàn)象,機(jī)遇使她大部分細(xì)胞中帶有正?;虻腦染色體失活,而帶有隱性致病基因的那條X染色體恰好有活性,從而表現(xiàn)出或輕或重的臨床癥狀。,XR純合子女性患者和顯示雜合子區(qū)別:XR純合

33、子女性患者所有兒子都受累,顯示雜合子兒子有一半可能正常;XR純合子女性患者臨床癥狀嚴(yán)重,顯示雜合子相對(duì)癥狀較輕。例外:1、一條X染色體有遺傳物質(zhì)丟失2、一條X染色體與其他染色體易位,七、親代印跡 (parental imprinting)是指同一基因會(huì)隨著它來(lái)自父源或母源而有不同的表現(xiàn)。如:Huntington舞蹈病母源遺傳:子女的發(fā)病年齡不會(huì)提前,癥狀不會(huì)加重。父源遺傳:子女的發(fā)病年齡會(huì)提前,癥狀會(huì)加重。,八、親緣系

34、數(shù)和近親婚配(kinship coefficient & consanguineous marriage)親緣系數(shù):是指有共同祖先的兩個(gè)人,在某一位點(diǎn)上具有同一基因的概率。近親婚配:是指兩個(gè)配偶在三代之內(nèi)曾有共同的祖先。,親級(jí)和親緣系數(shù),一級(jí)親(父母、子女、同胞)父親或母親有A基因,子代得到A基因的機(jī)會(huì)是:1/2反之,若子代有A基因,其父或母有A基因的機(jī)會(huì)也是:1/2故 k(親子)= 1/2,二級(jí)親(祖父母/

35、外祖父母,叔姑/舅姨,半同胞,侄與侄女/甥與甥女,孫子女/外孫子女)現(xiàn)以祖孫為例:祖父有A基因,孫子也有A基因的機(jī)會(huì)是:1/2 x 1/2 = 1/4故 k(祖孫)= 1/4,三級(jí)親(曾祖父母/曾外祖父母,曾孫子女/曾外孫子女,一級(jí)表親)以一級(jí)表親為例:III1和III2同時(shí)從I1得到 i基因的機(jī)會(huì)是1/4 x 1/4 =1/16同理,III1和III2同時(shí)從I2得到i基因的機(jī)會(huì)也是1/4 x 1/4 =1/16故他們從

36、共同的祖先I1或I2得到同一基因的機(jī)會(huì)是1/16+1/16=1/8k(三級(jí)親) = 1/8,親緣系數(shù)(k) = (1/2)親級(jí)數(shù),上圖提示了近親婚配的危害性:隨機(jī)婚配每胎得患兒的概率為:1/90 000姨表兄妹婚配每胎得患兒的概率為:1/4 800是隨機(jī)婚配的19倍!,九、遺傳異質(zhì)性(genetic heterogeneity)有些臨床癥狀相似的疾病,可有不同的遺傳基礎(chǔ),稱之為遺傳異質(zhì)性。遺傳異質(zhì)性可分為基因位點(diǎn)異質(zhì)

37、性(locus heterogeneity)和等位基因異質(zhì)性(allelic heterogeneity),分別由不同基因位點(diǎn)上的突變和同一位點(diǎn)上的不同突變?cè)斐伞?先天性聾啞(AR)存在明顯的基因位點(diǎn)異質(zhì)性。曾報(bào)道一對(duì)夫婦均為聾啞,但所生子女全部正常,說明這對(duì)夫婦的遺傳缺陷不在同一位點(diǎn)上,他們的聾啞分別是由不同位點(diǎn)上的不同隱性基因引起的。,如用d和e分別代表這兩個(gè)有關(guān)的隱性基因,父親可能是ddEE(聾啞由dd引起),母親是DDee(聾啞

38、由ee引起),他們的子女將全是雜合子DdEe, 因此都有正常的聽覺。我們把這種現(xiàn)象稱為互補(bǔ)。,粘多糖累積癥Ⅰ型為常染色體隱性遺傳,臨床癥狀與之相似的Ⅱ型(Hunter綜合征)則為 X連鎖隱性遺傳,此為基因位點(diǎn)異質(zhì)性。相同的基因不同的突變使粘多糖累積癥Ⅰ型又可分為Ⅰ-H型(Hurler綜合征)和Ⅰ-S型(Scheie綜合征),此為等位基因異質(zhì)性。,十、遺傳早現(xiàn)(genetic anticipation)與三核苷酸重復(fù)有些遺傳病在世代傳遞

39、過程中有發(fā)病年齡逐代超前和病情癥狀逐代加劇的現(xiàn)象。20世紀(jì)90年代后,發(fā)現(xiàn)遺傳早現(xiàn)與不穩(wěn)定的DNA重復(fù)序列有關(guān)。如:脆性X染色體智力障礙綜合征,F(xiàn)MR-1基因5’不翻譯區(qū)有不穩(wěn)定的(CGG)n重復(fù)序列。女性傳遞時(shí),重復(fù)次數(shù)通常會(huì)增加,導(dǎo)致子代發(fā)病年齡超前和病情癥狀加劇的現(xiàn)象。而通過男性傳遞時(shí),沒有這種現(xiàn)象。此外,脊髓延髓性肌萎縮的(CAG)n和Huntington舞蹈病的(CAG)n也有類似的現(xiàn)象。,十一、擬表型(phenocop

40、y)環(huán)境因素引起的疾病模擬了由遺傳決定的表現(xiàn)型。如嚴(yán)重蛋白質(zhì)缺乏引起的惡性營(yíng)養(yǎng)不良癥(kwashiokor),癥狀類似于遺傳性疾病——白化病,返回,返回,概率與概率比之間的關(guān)系:可以相互轉(zhuǎn)換,分母相同時(shí),分子之比即為概率比;分母不相同時(shí),則通分后的分子之比則為概率比,概率比的含義,1)在特定的婚配類型的家庭,每一胎出生某種孩子的概率。,子代基因型: Dd dd 表現(xiàn)型:患者 正常

41、 概率: 1/2 1/2 概率比: 1 : 1,2)在特定的婚配類型的家庭,代表眾數(shù)概率-----不同同胞組合里,符合特定遺傳比率的家庭數(shù)最多,,,3)在特定的婚配類型家庭的所有同胞合計(jì),將是符合遺傳比率的,返回,1、請(qǐng)寫出下列家系最可能的遺傳方式,理由是什么?,,題考思,2、請(qǐng)以強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良(myotonic dystrophy)為例,簡(jiǎn)述遺傳早現(xiàn)的原理。參見書:P14

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