浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院神經(jīng)科胡興越

1、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院 神經(jīng)科胡興越,A型肉毒毒素重復(fù)治療特發(fā)性瞼痙攣劑量及長(zhǎng)期療效探討,背景和目的,A型肉毒毒素局部注射治療特發(fā)性瞼痙攣使90%患者得以明顯或完全緩解但多在3~6個(gè)月復(fù)發(fā)長(zhǎng)期反復(fù)注射療效是否會(huì)降低？維持療效是否需加大注射劑量？報(bào)道本院1994年來接受A型肉毒毒素治療178例特發(fā)性瞼痙攣患者的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果,資料和方法,一般資料： 1994年5月至2001年5月本院神經(jīng)科門診和住院確診的特發(fā)性瞼痙攣患者

2、共178例，男49例，女129例；年齡28~82歲，平均52±13歲；局限性眼瞼痙攣53例，余125均同時(shí)伴有口頜、頸肌痙攣（屬于節(jié)段性肌張力障礙或Meiges’綜合征）；痙攣強(qiáng)度分級(jí)：III級(jí)47例，Ⅳ級(jí)131例；病程6個(gè)月至17年（4±3年）至少隨訪6個(gè)月（6個(gè)月-7年）。,方 法,根據(jù)痙攣肌肉，瞼周多點(diǎn)注射:基本注射位點(diǎn)瞼周5點(diǎn)（上下瞼內(nèi)外側(cè)1/3處各1點(diǎn)、 瞼外側(cè)1點(diǎn)，離瞼緣1~1.5cm，采用

3、皮下注射，注射朝遠(yuǎn)離眼的方向），鼻旁肌1點(diǎn)，眉毛內(nèi)側(cè)1點(diǎn)，采用肌內(nèi)注射，每點(diǎn)注射劑量0.1~0.2ml（2.5~5u）藥物采用衛(wèi)生部蘭州生物制品研究所研制的注射用A型肉毒毒素總劑量為一療程注射劑量總和。,痙攣強(qiáng)度分級(jí),按Cohen等眼瞼痙攣強(qiáng)度分級(jí)評(píng)估０級(jí)：無痙攣；Ⅰ級(jí)：外部刺激引起瞬目增多；Ⅱ級(jí)：輕度，眼瞼面肌輕微顫動(dòng)，無功能 障礙；Ⅲ級(jí)：中度,痙攣明顯,有輕度功能障礙；Ⅳ級(jí)：重度，嚴(yán)重痙攣和功能障礙

4、，影響 工作和生活。,療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定和復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn),療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定①完全緩解：Ⅲ~Ⅳ級(jí)降低至０級(jí)；②明顯緩解：痙攣分級(jí)下降≥２級(jí)；③部分緩解：痙攣分級(jí)下降Ι級(jí)；④無效：痙攣分級(jí)無降低。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：痙攣強(qiáng)度上升≥Ι級(jí)。,隨訪和統(tǒng)計(jì),注射后１周檢查記錄１次。此后每月門診或電話、信件隨訪。統(tǒng)計(jì)采用SAS軟件包進(jìn)行檢驗(yàn)。,結(jié) 果,7年來共治療特發(fā)性瞼痙攣178例大多數(shù)患者因復(fù)發(fā)需定期接受瞼部局部注射A型肉毒毒素每輪

5、治療病例減少原因除進(jìn)入治療時(shí)間不同外，療效不滿意（療效不顯、持續(xù)時(shí)間較短或副作用），從第二輪開始各遞減14.04%*,5.07%,5.36%,6.02%,6.35%次為去醫(yī)院治療不便及經(jīng)濟(jì)等原因，從第二輪開始各遞減3.38%,5.07%,5.35%,6.02%,4.76%.次為失去隨訪各為2.81%, 4.35%, 5.36%,4.82%,4.76%.療效一般發(fā)生在2~3天，一周達(dá)高峰。,結(jié) 果,各輪療效，作用持續(xù)時(shí)間及劑量見表

6、一長(zhǎng)期重復(fù) A型肉毒毒素局部注射治療特發(fā)性瞼痙攣療效和劑量 例數(shù) 有效例數(shù) 作用持續(xù)時(shí)間(周) 平均劑量(u) 第一輪 178 160* 15.94±4.56 66.87±13.71   第二輪 138 134 15.54±4.40 68.38±14.54

7、  第三輪 112 108 15.48±4.46 70.52±15.37  第四輪 83 79 15.46±4.48 71.58 ±16.48 第五輪 63 60 15.53±4.52 70.31±16.52

8、 第六輪 48 47 15.51±4.37  72.75±16.39,,,,結(jié) 果,各輪各種副作用發(fā)生境況見表重復(fù)A型肉毒毒素局部注射治療特發(fā)性瞼痙攣副作用情況 例數(shù) 上瞼下垂 視物模糊 瞼閉合不良 下瞼外翻 皮膚淤點(diǎn)及復(fù)視第一輪 178 18* 9 25

9、 8 46第二輪 138 5 3 16 5 37第三輪 112 4 2 13 3 32第四輪 83 3 2

10、 12 2 21第五輪 63 2 1 9 2 15第六輪 48 2 1 7 1 12,,,,結(jié) 果,按病例總體

11、發(fā)生副作用各為36.52%、31.88%、31.25%、31.33%、30.16%和29.17%，各輪間統(tǒng)計(jì)無顯著差異(P>0.05)最常見的副作用均為皮下瘀點(diǎn)或瘀斑，1~2周內(nèi)消失局部肌無力副作用發(fā)生在療效出現(xiàn)后2~3天，持 續(xù)2~6周最不為病人接受的是上瞼下垂、視物模糊及復(fù)視，其中上瞼下垂第一輪發(fā)生較多(占10.11%)與其他各輪(3.17~4.17%),討 論,特發(fā)性瞼痙攣(blepharospasm) 分類于局限性

12、肌張力障礙，也可為節(jié)段性或多發(fā)性肌張力障礙的早期或伴發(fā)癥狀主要表現(xiàn)為不自主痙攣性眼瞼閉合，嚴(yán)重影響患者的日常生活和工作（如騎車、開車、行走、閱讀，甚至功能性失明）目前病因和發(fā)病機(jī)理未明，治療均為試探性對(duì)癥治療局部注射A型肉毒毒素療效確切、副作用輕而可逆、操作簡(jiǎn)便易行，成為此類疾患治療的第一選擇。,討 論,A型肉毒毒素是一種鋅肽鏈內(nèi)切酶，作用部位為神經(jīng)-肌接頭，作用底物為突觸前膜的突觸相關(guān)膜蛋白SNAP-25，毒素通過對(duì)這些膜聯(lián)系

13、/跨膜蛋白的裂解，阻斷神經(jīng)介質(zhì)的傳遞，抑制了乙酰膽堿的釋放，導(dǎo)致肌肉松弛性麻痹。A型肉毒毒素這種作用能持續(xù)3~6個(gè)月，隨著神經(jīng)末梢的芽生和運(yùn)動(dòng)終板形成新的功能連接，神經(jīng)傳導(dǎo)和肌肉活動(dòng)得以逐步恢復(fù)。所以為維持療效往往需重復(fù)治療。據(jù)報(bào)導(dǎo)5~10%的患者注射后出現(xiàn)抗體，成為繼發(fā)性無反應(yīng)者，2%特發(fā)性瞼痙攣患者重復(fù)注射需加大劑量才能控制癥狀,討 論,對(duì)178例特發(fā)性瞼痙攣7年重復(fù)注射治療的臨床觀察，第一輪有效率(89.89%)低于(95

14、.23~97.92%)，可能與從第一輪后有較多由于療效差退出的患者（14.04%和5.07-6.36%）盡管從第二輪起，每輪有2.9-4.76%患者由于療效欠佳或持續(xù)時(shí)間不滿3月，需增加藥物劑量，但由于所占比例較少和部分由于前輪副作用需減少劑量，所以各輪間平均劑量，起效時(shí)間，平均作用持續(xù)時(shí)間及第二輪后有效率均無明顯差異，Schnider和Mauriello報(bào)導(dǎo)的結(jié)果一致與Taylor的報(bào)導(dǎo)有所不同,討 論,機(jī)制可能與肉毒毒素治療特

15、發(fā)性瞼痙攣所需劑量較小，不至于機(jī)體產(chǎn)生抗體有報(bào)導(dǎo)治療的間隔時(shí)間短（小于3個(gè)月）和大劑量（大于300u/一次治療）與抗體產(chǎn)生相關(guān)此外各輪間副作用除上瞼下垂第二輪以后明顯減少外，余均無明顯差異，上述副作用減少的原因可能為醫(yī)生注射技術(shù)的提高如在老年、上輪出現(xiàn)肌無力副作用及眼瞼較薄患者適當(dāng)減少注射劑量，上瞼注射時(shí)減少容量，部位和方向盡量靠?jī)?nèi)外側(cè)等。,小結(jié),A型肉毒毒素局部注射治療特發(fā)性瞼痙攣長(zhǎng)期重復(fù)注射劑量總體無需增加，維持療效和作用