藥物臨床試驗(yàn)概述

1、貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室何 艷,藥物臨床試驗(yàn)概述,,藥物臨床試驗(yàn)的定義,廣義：任何在人體進(jìn)行的藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效和安全性。狹義：以注冊(cè)為目的而開(kāi)展的藥物臨床評(píng)價(jià)研究。藥物臨床試驗(yàn)的三要素：作用對(duì)象、干預(yù)因素和測(cè)定指標(biāo)藥物臨床試驗(yàn)的兩個(gè)基本特點(diǎn): 試驗(yàn)與觀察的對(duì)象是人——既有生物性又有心理與社會(huì)性，

2、非常復(fù)雜 醫(yī)學(xué)實(shí)踐與科學(xué)實(shí)驗(yàn)的結(jié)合點(diǎn)——既要有可行性又要有科學(xué)性,藥物臨床試驗(yàn)在新藥開(kāi)發(fā)中的地位,整個(gè)開(kāi)發(fā)持續(xù)10-15年經(jīng)費(fèi)10億美元臨床試驗(yàn)時(shí)間、經(jīng)費(fèi)占50% 以上,,臨床試驗(yàn)分類,耐受性試驗(yàn)藥動(dòng)學(xué)研究藥物臨床研究藥物相互作用研究相對(duì)生物利用度研究,,,,,,藥物臨床試驗(yàn)分類,階 段,目 的,注冊(cè)分類,藥物臨床試驗(yàn)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系,藥物臨床試驗(yàn)是一門多學(xué)科交叉的新型應(yīng)用性學(xué)科，專業(yè)涵蓋醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、臨

3、床藥理學(xué)、社會(huì)倫理學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、管理學(xué)等學(xué)科，目標(biāo)是利用盡量少的資源，高效、準(zhǔn)確、全面地評(píng)價(jià)藥物干預(yù)人體后的安全性和有效性及人體對(duì)藥物的處置規(guī)律，為是否獲準(zhǔn)上市提供依據(jù)，為上市后臨床合理用藥提供信息支撐。,,,,,20世紀(jì)初至60年代，藥物從無(wú)管理狀態(tài)到藥物臨床試驗(yàn)管理體系逐步形成的時(shí)期,第二個(gè)時(shí)期,20世紀(jì)70年-80年代，各國(guó)藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范化和法制化管理逐步形成的時(shí)期,第三個(gè)時(shí)期,20世紀(jì)90年代至今，藥物臨床試驗(yàn)管理國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)

4、準(zhǔn)逐步形成的時(shí)期,第一個(gè)時(shí)期,,,,,,藥物臨床試驗(yàn)發(fā)展史,從無(wú)到有---第一個(gè)時(shí)期（20世紀(jì)初到60年代）,1935年藥學(xué)家們發(fā)現(xiàn)磺胺的抗菌作用，各種磺膠片劑、膠囊相繼問(wèn)世。1937年美國(guó)一家公司為使小兒服用方便，用二甘醇和水作溶媒，配制色、香、味俱全的口服液體制劑，稱為磺胺醑劑，未作動(dòng)物試驗(yàn)，全部投入市場(chǎng)。1937年，磺胺藥的二甘醇溶劑引起腎功能衰竭至患者死亡。FDA未強(qiáng)制停止生產(chǎn)，導(dǎo)致107人死亡。1938年美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)了“

5、聯(lián)邦食品、藥品及化妝品法”，規(guī)定藥品上市前必須進(jìn)行安全性臨床試驗(yàn)，這是世界上第一個(gè)要求在藥品銷售之前進(jìn)行科學(xué)實(shí)驗(yàn)的法律，并通過(guò)“新藥審批”程序提交安全性臨床試驗(yàn)的結(jié)果證明。,,美國(guó)“磺胺醑劑”事件,猶太人被迫參加的氣性壞疽后硫磺對(duì)這類感染的作用，對(duì)兒童進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)性創(chuàng)傷和燒傷試驗(yàn)對(duì)23名納粹醫(yī)生進(jìn)行審判納粹醫(yī)生聲稱以科學(xué)的名義進(jìn)行試驗(yàn) 1948年頒布《紐倫堡法典》 1. 受試者的參加必須出于自愿； 2. 在參加任

6、何臨床試驗(yàn)前，必須知情同意； 3. 必須有實(shí)驗(yàn)研究提供科學(xué)的依據(jù)； 4. 不允許對(duì)受試者造成肉體或精神上的傷害； 5. 在試驗(yàn)進(jìn)行中任何時(shí)間受試者有權(quán)退出。這個(gè)具有歷史意義的法案是人體研究倫理方面的第一部規(guī)章,,1946年紐倫堡審判,反應(yīng)停于1953年首先由西德一家制藥公司合成，1956年進(jìn)入臨床并在市場(chǎng)試銷，1957年獲西德專利，這種藥物治療早孕期間的孕吐反應(yīng)，有很好的止吐作用，對(duì)孕婦無(wú)明顯毒副作用，相繼在5

7、1個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)銷售。1961年，澳大利亞醫(yī)生最先提出一些胎兒出生畸形，懷疑與婦女妊娠期間服用酞胺哌啶酮有關(guān)。1961年10月，三位德國(guó)醫(yī)生同時(shí)在婦科學(xué)家會(huì)議上報(bào)告了他們發(fā)現(xiàn)的畸形嬰兒，全部長(zhǎng)骨缺如，無(wú)臂和腿，手和腳直接與軀體相連，形同海豹，故稱“海豹肢畸形”。1956-1963年在17個(gè)國(guó)家中發(fā)現(xiàn)海豹肢畸形兒有1萬(wàn)余例，其中德國(guó)6000多例，日本1000多例，畸形兒半數(shù)死亡，生存下來(lái)的智力正常。,有5000名仍存活著，1600人需

8、要安裝人工肢體。,,1950-1960“反應(yīng)停事件”,各國(guó)政府采取的措施,“反應(yīng)停”事件后，公眾再次到國(guó)會(huì)示威，促使國(guó)會(huì)于1962年頒布了科沃夫-合里斯（Kafarver-Harris）修正案，對(duì)人體使用藥物的批準(zhǔn)制定了更嚴(yán)格的規(guī)定，要求所有臨床研究在啟動(dòng)前其試驗(yàn)方案 必須經(jīng)FDA的審查。自1969年起為使新藥得到 FDA的批準(zhǔn)，必須提供隨機(jī)對(duì)照臨床研究的結(jié)果。 英國(guó)于1963年設(shè)立了藥物安全委員會(huì)，1968年建立了醫(yī)學(xué)安全委員會(huì)；從

9、1963年起英國(guó)政府規(guī)定在新藥進(jìn)入臨床研究及新藥投入市場(chǎng)之前均需得到官方批準(zhǔn)。 1963年日本，氯碘喹啉，造成亞急性脊髓變性、視神經(jīng)炎，導(dǎo)致失明，受害人達(dá)7856人，5%死亡。1967年日本厚生省采取了嚴(yán)格審批新藥，實(shí)行藥品再評(píng)議以及制藥企業(yè)有義務(wù)向國(guó)家報(bào)告藥品副作用情況等措施。,第二個(gè)時(shí)期：藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范化和法制化管理形成時(shí)期（70-80年代）,1964.7. 第18屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)上通過(guò)《赫爾辛基宣言》。詳細(xì)規(guī)定了人體生物研究的道

10、德原則，提出了一些新概念，首先，它規(guī)定應(yīng)有一個(gè)獨(dú)立的倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)試驗(yàn)方案。第二，研究者對(duì)受試者醫(yī)療照顧的責(zé)任。第三，知情同意必須是書面形式而非口頭形式?！逗諣栃粱浴罚瑲v經(jīng)多次修訂，目前是第六版（2008年韓國(guó)首爾） 構(gòu)成了藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范的核心內(nèi)容的基礎(chǔ)。,Willowbrook州立學(xué)校事件，智力發(fā)育遲緩的兒童：被接種肝炎病毒以觀察疾病的進(jìn)程和發(fā)現(xiàn)何種方法保護(hù)人類免患疾病猶太慢性病醫(yī)院：終

11、末期患者被接種活癌細(xì)胞以觀察癌癥能否以這種方式傳播Tuskegee實(shí)驗(yàn)：1930~1970年阿拉巴馬的一組黑人患梅毒后多年未給予治療以觀察梅毒的自然病程 上述三個(gè)案例促使FDA于1977年頒布《聯(lián)邦管理法典》，適應(yīng)于在美國(guó)進(jìn)行的所有藥物臨床研究。該法規(guī)開(kāi)創(chuàng)性地提出了“藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范”（Good Clinical Practice,GCP）的概念，它不僅包括了研究的倫理和科學(xué)方面的原則，還提出了高質(zhì)量試驗(yàn)數(shù)據(jù)的概念，以保證研究結(jié)

12、果可靠。 1978年，美國(guó)國(guó)會(huì)任命的一個(gè)專門審查臨床研究基本原則和倫理問(wèn)題的國(guó)家委員會(huì)提出一份名為《Belmont的報(bào)告》，規(guī)定了臨床研究中的三條倫理學(xué)原則，即自主性原則、受益原則和公正性原則。,,60-70年代美國(guó)三大科學(xué) 不當(dāng)行為,1989年北歐藥品管理組織頒發(fā)第一個(gè)國(guó)際區(qū)域性的GCP，《北歐CCP指導(dǎo)原則》1991年7月頒布了《歐共體國(guó)家藥品臨床試驗(yàn)規(guī)范》，1992年1月生效， 該原則由歐共

13、體的成員國(guó)一起制訂，并共同實(shí)施至1997年前，大多數(shù)的歐洲國(guó)家已經(jīng)在按照該原則進(jìn)行臨床試驗(yàn)。美國(guó)(1988)、日本(1990)、澳大利亞(1991)、加拿大(1989)、法國(guó)(1995)、德國(guó)(1994)、意大利(1992)、西班牙(1993)、比利時(shí)(1994)、奧地利(1994)、荷蘭(1993)、瑞士(1995)等，均先后制定和頒布了其各自的藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 。1993年WHO頒布了《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范指南》（WHOGC

14、P），被認(rèn)為是發(fā)展中國(guó)家如何進(jìn)行臨床研究所應(yīng)遵循的最重要的指導(dǎo)原則。,各國(guó)相繼制定了臨床試驗(yàn)管理規(guī)范,,美國(guó)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)(PhRMA),歐盟委員會(huì)(EMEA),歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)(EFPIA),日本厚生省衛(wèi)生福利部(MHW),日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)（JPMA）,1990年. 人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）指導(dǎo)委員會(huì)成立International Conference on Harmonization of Techni

15、cal Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH),,ICH-GCP確立的兩個(gè)主題,使全球任何地方進(jìn)行的臨床研究都遵守同樣的規(guī)則成為可能涵蓋了臨床研究中關(guān)注的三個(gè)主要問(wèn)題 1. 保護(hù)受試者； 2. 試驗(yàn)的科學(xué)性； 3. 完整真實(shí)性。1991年，ICH第一次會(huì)議在布魯塞爾召開(kāi)，制定出國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)質(zhì)量管

16、理規(guī)范1996年5月，ICH-GCP指導(dǎo)原則(Ⅸ)定稿,第三個(gè)時(shí)期（90年代）：藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范---國(guó)際統(tǒng)一 標(biāo)準(zhǔn)逐步形成時(shí)期,ICH-GCP的實(shí)施,1997年，ICH-GCP被加人到美國(guó)的聯(lián)邦注冊(cè)法 FDA希望所有在美國(guó)之外進(jìn)行的，用于支持藥品上市許可申請(qǐng)(NDA)的臨床試驗(yàn)， 均須按照ICH-GCP原則進(jìn)行 日本于1997年4月施行了ICH-CCP 歐洲藥品注冊(cè)機(jī)構(gòu)要求，自1997年1月1日起，所有在歐洲

17、為藥品注冊(cè)的目的進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，都必須按照ICH-GCP指導(dǎo)原則進(jìn)行，替代了歐洲各國(guó)的CCP指導(dǎo)原則2001年歐盟頒發(fā)法令2001/20/EC，對(duì)GCP在各成員國(guó)的實(shí)施做出了進(jìn)一步的規(guī)定 目前在全世界各國(guó)的臨床試驗(yàn)，特別是國(guó)際中心藥物臨床試驗(yàn)越來(lái)越多，均以WHO和ICH的臨床試驗(yàn)規(guī)范指導(dǎo)原則為參照標(biāo)準(zhǔn)，從而使世界的藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范化管理進(jìn)入了國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)時(shí)期。,臨床試驗(yàn)的新發(fā)展,1997年國(guó)際臨床數(shù)據(jù)交換

18、標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（CDISC）發(fā)展和支持全球化的獨(dú)立數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)平臺(tái)，使全球電子信息系統(tǒng)相互兼容以改善醫(yī)藥研究和保健領(lǐng)域的藥政監(jiān)督和交流，成為ICH指南指導(dǎo)下的全球臨床研究模式的標(biāo)準(zhǔn)。歐美和日本明確要求藥政申請(qǐng)數(shù)據(jù)必須符合CDISC的要求才能受理2006年由WHO牽頭正式啟動(dòng)ICTRP（International Clinical Trial Registry Platform, ICTRP），并發(fā)表其宗旨——保證將研究信息完整納入醫(yī)療衛(wèi)生決策

19、，改進(jìn)研究透明度，最終加強(qiáng)科學(xué)證據(jù)的真實(shí)性和價(jià)值。2008年《赫爾辛基宣言》2008版第19條規(guī)定“每個(gè)臨床試驗(yàn)必須于納入第一例受試者前在供公眾使用的公共注冊(cè)機(jī)構(gòu)注冊(cè)”，使臨床試驗(yàn)注冊(cè)成為醫(yī)學(xué)研究倫理學(xué)國(guó)際公約。,,臨床試驗(yàn)全程透明化,我國(guó)GCP發(fā)展,從2005年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定公告（第1號(hào)）開(kāi)始，截至目前，我國(guó)共有356家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的2438個(gè)臨床專業(yè)通過(guò)GCP認(rèn)證臨床試驗(yàn)是藥物研發(fā)的必經(jīng)階段，因

20、此臨床試驗(yàn)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展會(huì)越來(lái)越興旺，藥物臨床試驗(yàn)產(chǎn)業(yè)從歐、美向亞洲等發(fā)展中國(guó)家的轉(zhuǎn)移是一種必然趨勢(shì)。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)展到一定階段后尋求進(jìn)一步發(fā)展的重要支柱，也是是評(píng)價(jià)一個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床質(zhì)量水平高低的重要標(biāo)準(zhǔn)。隨著社會(huì)進(jìn)步、科學(xué)發(fā)展、醫(yī)學(xué)進(jìn)步，臨床試驗(yàn)逐步成為藥物從科研走向臨床的必由之路。醫(yī)療機(jī)構(gòu)及相應(yīng)專業(yè)獲得藥物臨床試驗(yàn)資格，不僅在于可以承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，還對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其研究人員帶來(lái)諸多益處，包括有利于促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和國(guó)內(nèi)

21、、外同行間的交流合作，提升醫(yī)療機(jī)構(gòu)的整體科研水平。培養(yǎng)一批精通臨床試驗(yàn)技術(shù)的專業(yè)人才，提高臨床試驗(yàn)專業(yè)的整體實(shí)力和管理水平。研究人員可以獲得合法的收入。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2001年全國(guó)人大常委會(huì)《藥品管理法》,,2007年SFDA《藥品注冊(cè)管理法》,,其他：《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法》《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格復(fù)核檢查標(biāo)準(zhǔn)》《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》,,2002年國(guó)務(wù)院《藥品管理法實(shí)施條例》,,2