T細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子對(duì)自身免疫性疾病的致病機(jī)制研究.pdf

1、“自身免疫性疾病”是免疫系統(tǒng)對(duì)機(jī)體自身的成份發(fā)生的免疫反應(yīng),造成損害而引發(fā)疾病。常見的自身免疫皮膚病有:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid,BP)、硬皮病、干燥綜合征等等。免疫性皮膚病病因病機(jī)非常復(fù)雜,包括遺傳因素、環(huán)境因素、免疫調(diào)節(jié)異常因素和性激素及其受體等多方面,病變侵及全身多系統(tǒng),且會(huì)造成多器官損害。
　　本文以系統(tǒng)性紅斑狼

2、瘡和大皰性類天皰瘡為例,旨在探討T細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子對(duì)自身免疫性疾病的致病機(jī)制。本研究主要研究?jī)?nèi)容和得出的結(jié)果為:
　　通過檢測(cè)ERα、ERβ、白介素10(IL-10)、B淋巴細(xì)胞刺激因子(Blys)在SLE患者外周血中的表達(dá),分析與 SLE臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性,初步研究雌激素受體(estrogen receptor,ER)在該病發(fā)病中的免疫作用機(jī)制及其T、B淋巴細(xì)胞的協(xié)同作用機(jī)制。采用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)戏磻?yīng)方法,測(cè)定了40

3、例SLE患者和40例正常對(duì)照者外周血ER-α、β、IL-10、Blys的表達(dá)量,通過Spss13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析這些因子的表達(dá)與臨床表現(xiàn)及各項(xiàng)化驗(yàn)數(shù)據(jù)的相關(guān)性。結(jié)果表明: ER-α、IL-10、Blys mRNA在紅斑狼瘡患者外周血單核細(xì)胞(PBMC)表達(dá)水平較正常對(duì)照組明顯升高(P<0.05或P<0.01),活動(dòng)期明顯高于穩(wěn)定期(P<0.05或P<0.01),且與病情和紅斑狼瘡活動(dòng)指數(shù)有相關(guān)性;而SLE患者ERβ表達(dá)量在合并心血管損害

4、組明顯低于無心血管損害組(P<0.05)。
　　該課題還研究了SLE病人外周血中血管內(nèi)皮祖細(xì)胞水平的變化特征,探討在內(nèi)皮損傷過程的機(jī)制。采用IL ACL-9000型血液凝固儀測(cè)定vW因子抗原含量(vWF:Ag)。用流式細(xì)胞儀分析外周血中內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells,EPCs)和循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(circulating endothelial cell,CEC)的水平。結(jié)果顯示:SLE活動(dòng)期患者外

5、周血中CD34+細(xì)胞、CD133+細(xì)胞、CD34+CD133+雙陽(yáng)性細(xì)胞分別高于穩(wěn)定期(q=7.93,q=8.45,q=10.22)和對(duì)照組(q=10.37,q=11.24,q=15.62),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與穩(wěn)定期患者比較,SLE活動(dòng)期患者EPCs和vWF:Ag增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);CEC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。穩(wěn)定期患者各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。SLE患者活動(dòng)期EP

6、Cs與vWF:Ag呈顯著正相關(guān)(P<0.01),與CEC無顯著相關(guān)性(P>0.05)。穩(wěn)定期患者和對(duì)照組EPCs與vWF:Ag和CEC均無相關(guān)性(P>0.05)。
　　研究骨橋蛋白(OPN)、IL-18、IL-17和IL-23在BP的作用機(jī)制,探討血清OPN、IL-18、在BP患者與正常人之間表達(dá)的差異及其表達(dá)與臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性。研究IL-17和IL-23在BP表達(dá)及其之間的相關(guān)性,揭示Th1、Th17細(xì)胞因子在BP發(fā)病中

7、的作用。采用固相夾心法-酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA),測(cè)定了30例大皰性類天皰瘡患者和30例正常對(duì)照者血清中OPN、IL-18、IL-17、和IL-23的濃度,并通過Spss13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析這些因子的表達(dá)差異與該病臨床癥狀及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)程度。結(jié)果顯示BP組血清OPN、IL-17、IL-23的表達(dá)水平高于正常對(duì)照組(P<0.01),兩者之間呈明顯的正相關(guān)性(r=0.712,P<0.05)且與病情程度和ELISA指數(shù)之間呈明顯相

8、關(guān)性，IL-17、IL-18在合并癥者明顯增高。
　　以上研究結(jié)果得出:ERα、ERβ、IL-10、Blys在SLE發(fā)病中發(fā)揮一定的作用,具有致病相關(guān)性，ER-α、IL-10、Blys與SLE病情活動(dòng)性有關(guān),可以作為判斷SLE疾病活動(dòng)性的指標(biāo)?；顒?dòng)期 SLE患者由于血管內(nèi)皮損傷加重,EPCs大量從骨髓動(dòng)員入外周血中對(duì)血管內(nèi)壁進(jìn)行修復(fù)。外周血中EPCs數(shù)量與血管損傷標(biāo)志物(vWF:Ag)水平密切相關(guān),表明EPCs數(shù)量改變可以作為評(píng)價(jià)

9、病情活動(dòng)的有效標(biāo)志物。OPN、IL-18 IL-17、IL-23在BP發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定致病意義。OPN、IL-17可能與水皰的發(fā)生和粘膜的損傷有關(guān),且與抗 BP180抗體的表達(dá)及BP病情活動(dòng)性呈正相關(guān)。由于粘膜損傷多發(fā)生在疾病較重或病程纏綿的患者,因此對(duì)于OPN、IL-17水平顯著升高的BP患者,臨床上要予以重視以防延誤病情。IL-18、IL-17在 BP合并癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,OPN、IL-18、IL-17之間相互促進(jìn)、相互