殼聚糖修飾鹽酸利多卡因脂質(zhì)體透皮給藥研究.pdf

1、目的:透皮給藥系統(tǒng)（Transdermal drug delivery system，TDDS），可使藥物以一定的速率通過皮膚，經(jīng)毛細血管吸收進入體循環(huán)而產(chǎn)生全身或局部治療作用，具有可產(chǎn)生持久、恒定和可控的血藥濃度，避免肝臟的首過效應和胃腸道因素的干擾與降解作用，提高藥物的生物利用度。透皮給藥系統(tǒng)用于局部麻醉具有操作簡單、無痛、無損傷、減少患者對疼痛恐懼感等優(yōu)點，尤其適用于一些不宜采用局部浸潤麻醉和需要長時間鎮(zhèn)痛的情況，具有廣闊的臨床應

2、用前景。
　　 鹽酸利多卡因(Lidocaine hydrochloride，LID)為酰胺類局部麻醉藥，作用較強，具有起效快，黏膜穿透、擴散性強、作用時間長等特點，是一種較理想的局部麻醉劑。目前，國內(nèi)鹽酸利多卡因主要的應用劑型是注射劑和膠漿劑，但鹽酸利多卡因的注射劑及膠漿劑均不能滿足皮膚局部麻醉的臨床應用要求，注射劑應用不便且浸潤麻醉給患者帶來疼痛和心理恐懼，而膠漿劑則僅適用于粘膜局部麻醉。
　　 本課題旨在以鹽酸利多

3、卡因為模型藥物，以殼聚糖修飾傳遞體/類脂質(zhì)體為載體，研究一種無痛、無損傷、給藥方便易行，能夠滲透完整皮膚達到真皮層的淺表鎮(zhèn)痛劑，其功效在于能夠?qū)崿F(xiàn)無針管理，在較短時間及可發(fā)生應用效應，且能長時間保持藥物效果，對淺表皮膚各種小手術起到鎮(zhèn)痛的作用的新型透皮給藥制劑，為臨床應用提供實驗數(shù)據(jù)及理論基礎。
　　 方法:以鹽酸利多卡因為模型藥物，卵磷脂和表面活性劑為膜材，制備鹽酸利多卡因傳遞體，以粒徑、Zeta電位、包封率為指標，單因素分析

4、考察表面活性劑類型及含量、藥物含量、殼聚糖含量對殼聚糖修飾傳遞體粒徑和包封率的影響，采用正交分析優(yōu)化處方，確定最佳處方組成。
　　 以鹽酸利多卡因為模型藥物，非離子表面活性劑表面活性劑為膜材，添加適量乙醇改良處方，制備鹽酸利多卡因類脂質(zhì)體，以粒徑、Zeta電位、包封率為指標，單因素分析考察非離子表面活性劑類型、藥物含量、殼聚糖含量和膽固醇含量對殼聚糖修飾類脂質(zhì)體粒徑和包封率的影響，采用正交分析優(yōu)化處方，確定最佳處方組成。

5、　　 采用透射電鏡、粒度分析儀對殼聚糖修飾的傳遞體/類脂質(zhì)體進行表征，研究了傳遞體/類脂質(zhì)體經(jīng)殼聚糖修飾后脂質(zhì)膜變形性，并評價了室溫和4℃儲存條件下，殼聚糖修飾傳遞體/類脂質(zhì)體穩(wěn)定性。
　　 采用改良的Franz擴散池，以透析膜和離體鼠皮為皮膚模型，建立了殼聚糖修飾傳遞體/類脂質(zhì)體體外透皮實驗方法，考察傳遞體/類脂質(zhì)體經(jīng)殼聚糖修飾后，體外釋藥及透皮速率變化。以SD大鼠為在體透皮實驗模型，考察了殼聚糖修飾傳遞體/類脂質(zhì)體在體透皮

6、應用效果，并建立福爾馬林致痛模型，驗證殼聚糖修飾傳遞體/類脂質(zhì)體實際鎮(zhèn)痛效果。將殼聚糖修飾傳遞體/類脂質(zhì)體作用于新西蘭大白兔去毛皮膚表面，考察其對新西蘭大白兔的皮膚急性毒性和皮膚刺激性，評價殼聚糖修飾傳遞體/類脂質(zhì)體透皮給藥制劑安全性。
　　 結果:殼聚糖修飾傳遞體單因素分析結果表明，傳遞體處方成分中加入表面活性劑，對粒徑無顯著影響，Zeta電位降低;當表面活性劑為15％(w/w)時，SDC與卵磷脂作為膜質(zhì)材料制備的LID傳遞體

7、包封率最高。傳遞體經(jīng)殼聚糖修飾后，粒徑增大，zeta電位由負值轉(zhuǎn)變?yōu)檎?，藥物含量固定時，傳遞體包封率隨殼聚糖含量的增加而減小。正交分析優(yōu)化處方，結果表明，殼聚糖含量為0.3％(w/v)，Tween60含量為15％(w/w)，脂質(zhì)和藥物比為3∶1，磷脂與膽固醇比為1∶1時殼聚糖修飾傳遞體處方最優(yōu)。
　　 殼聚糖修飾類脂質(zhì)體單因素分析結果表明，類脂質(zhì)體處方成分中加入適量乙醇，粒徑變小，包封率增大。Span20、Span60、Twe

8、en20、Tween60四種非離子表面活性劑制備的類脂質(zhì)體包封率分別為49.7％、65.2％、51.5％和78.9％，Twee60作為膜材制備的類脂質(zhì)體包封率最高。增加膽固醇含量，類脂質(zhì)體包封率增加，當脂質(zhì)與膽固醇質(zhì)量比為1∶1，得到的類脂質(zhì)體包封率達到最高，繼續(xù)增加膽固醇含量，包封率反而降低。類脂質(zhì)體經(jīng)殼聚糖修飾后，粒徑增大，Zeta電位由負值轉(zhuǎn)變?yōu)檎?，藥物含量固定時，類脂質(zhì)體包封率隨殼聚糖含量的增加而減小。正交分析優(yōu)化處方，結果表

9、明，殼聚糖含量為0.3％(w/v)，LID含量為0.5 mg/ml，脂質(zhì)和藥物比為3∶1，乙醇含量為20％時殼聚糖修飾類脂質(zhì)體處方最優(yōu)。
　　 透射電鏡結果表明，傳遞體/類脂質(zhì)體經(jīng)殼聚糖修飾后，在脂質(zhì)體外面形成一層保護層，兩種殼聚糖修飾脂質(zhì)體均為完整圓球形或橢圓球形。殼聚糖修飾的傳遞體/類脂質(zhì)體變形性有所降低，穩(wěn)定性增強，在4℃儲存條件下，脂質(zhì)體粒徑、包封率無顯著變化，性質(zhì)穩(wěn)定。
　　 體外釋放實驗表明，殼聚糖修飾傳遞體

10、/類脂質(zhì)體釋藥分為突釋和緩釋兩部分，與傳遞體/類脂質(zhì)體相比，顯著減慢藥物釋放，達到緩釋作用;體內(nèi)、外透皮實驗結果表明，殼聚糖修飾傳遞體/類脂質(zhì)體能顯著提高藥物透皮速率，增加藥物皮膚滯留量。
　　 建立福爾馬林致痛模型，當福爾馬林濃度為0.025％時，對大鼠致痛效果好，為合適的致痛濃度，殼聚糖修飾傳遞體/類脂質(zhì)能顯著減少大鼠舔掌、縮腿時間，與生理鹽水對照組相比差異顯著，結果表明，殼聚糖修飾傳遞體/類脂質(zhì)體具有良好的鎮(zhèn)痛效果。殼聚糖