油酸-吐溫20、丙二醇透皮促進(jìn)系統(tǒng)對鹽酸利多卡因經(jīng)皮滲透的實驗研究.pdf

1、鹽酸利多卡因是一種臨床上常用的水溶性局部麻醉劑，具有起效快，滲透性強，麻醉效果好及毒性小的優(yōu)點，臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。但臨床上鹽酸利多卡因通常為注射制劑，只能皮下浸潤注射進(jìn)行局部麻醉，這在許多情況下給臨床應(yīng)用帶來了許多不便。因此，經(jīng)皮膚黏膜滲透性表面麻醉制劑的開發(fā)與臨床應(yīng)用越來越得到了許多學(xué)者們的注意和研究，并取得了不少成果，誕生了不少的皮膚表面麻醉制劑，其中的代表性表面給藥制劑便是EMLA（利多卡因與丁卡因復(fù)合表面麻醉劑乳膏）。其臨

2、床總有效率達(dá)到86．7％的水平。EMLA的成功，給進(jìn)一步開發(fā)出更好的表面麻醉劑帶來了鼓舞，新型表面麻醉劑不斷涌現(xiàn)和投入臨床試驗研究。同時，隨著工藝技術(shù)的發(fā)展，皮膚表面麻醉劑無論是在理化性質(zhì)、組成，還是制劑種類上，皮膚表面麻醉新制劑的研究都取得了較大進(jìn)展。 盡管皮膚表面麻醉劑的開發(fā)有了很大的進(jìn)步，但迄今為止，皮膚表面麻醉劑（包括EMLA）仍然存在著起效時間較慢，麻醉效果不完全，在許多條件下應(yīng)用效果不佳。這是由于皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)的存在

3、，構(gòu)成了藥物較難穿透的結(jié)構(gòu)性屏障。因此，克服這種屏障作用，增加表面麻醉劑的透皮效果，成了眾多學(xué)者競相研究的課題。目前的有效的方法之一就是在皮膚表面麻醉制劑中加入透皮促進(jìn)劑，利用透皮促進(jìn)劑來可逆性改變皮膚角質(zhì)層的組織結(jié)構(gòu)，從而降低皮膚角質(zhì)層對藥物的滲透阻力，增加藥物的經(jīng)皮的滲透性。油酸（OA）作為透皮促進(jìn)劑之一，是一個很有效的減低皮膚屏障作用的工具。油酸對許多藥物都具有透皮促進(jìn)作用。油酸能夠與角質(zhì)層中的類脂相互作用，破壞類脂層所形成的膜結(jié)

4、構(gòu)，增加其流動性，導(dǎo)致固－液相分離，產(chǎn)生大量腔隙，使角質(zhì)層細(xì)胞間隙擴大，形成許多易于物質(zhì)滲透的通道，降低藥物的滲透阻力，同時增加滲透系數(shù)以及分配系數(shù)，并增加角質(zhì)層的水化作用。這十分有利于親水性藥物及親脂性藥物的滲透性。 丙二醇作為常用的透皮促進(jìn)劑，也可以改變皮膚的結(jié)構(gòu)，擴大透皮吸收的促進(jìn)作用。丙二醇易透過皮膚，同時可以攜帶藥物分子透過皮膚。丙二醇與具有透皮促進(jìn)作用的促進(jìn)劑結(jié)合可以產(chǎn)生協(xié)同作用。一些學(xué)者指出油酸類促透劑與丙二醇結(jié)合

5、對于許多化合物的透皮吸收是很好的辦法。 本課題正是為了觀察以吐溫20為增溶劑，丙二醇為助表面活性劑及助滲劑的油酸+吐溫20+丙二醇透皮擴散促進(jìn)系統(tǒng)對鹽酸利多卡因經(jīng)皮滲透的效果，從而尋找出效果能夠優(yōu)于EMLA的較好的皮膚表面麻醉劑配方所進(jìn)行的鹽酸利多卡因透皮擴散的實驗。本實驗是整個研究課題的第一步，即通過實驗研究得出最佳配方。而將該配方與EMLA進(jìn)行比較研究，這是課題第二步的實驗研究。不屬本研究之列。 研究目的：

6、采用Franz池的透皮實驗，觀察以油酸-吐溫20+丙二醇為透皮促進(jìn)系統(tǒng)對鹽酸利多卡因的時間依賴性累積透皮量，篩選出透皮吸收最佳的配方，為進(jìn)一步研究提供初步的制劑基礎(chǔ)。 方法： 1、采用2因素3水平的析因設(shè)計，以丙二醇，油酸為主要因素，每個因素分成3個水平。同時建立空白對照組，以驗證油酸-吐溫20+丙二醇透皮促進(jìn)系統(tǒng)對鹽酸利多卡因的透皮促進(jìn)作用的有效性。 2、采用SD大鼠腹部皮膚作為透皮屏障材料，透皮擴散儀，F(xiàn)ra

7、nz池為實驗器材，采用紫外分光光度計檢測不同時間點的接收液的藥物透過的濃度。 3、采用三元增溶相圖技術(shù)，確定合理的油酸與增溶劑吐溫20的比例關(guān)系。以卡波姆為乳劑的懸浮穩(wěn)定劑，改善制劑的流變學(xué)特性。 4、統(tǒng)計工具采用SPSS13．0版軟件，2因素3水平的析因設(shè)計方差分析分析配方中各因素的促滲差異；單方向方差分析（one-way ANOVA）、非參數(shù)檢驗（K Independent Samples Test）及多重比較（M

8、ultiple Comprisons）分析不同配方的透皮效果的差異，配方組與空白組的比較，證實油酸-吐溫20+丙二醇透皮促進(jìn)系統(tǒng)的有效性以及確定最佳配方。同時由于2因素3水平的析因設(shè)計與2因素3水平的正交設(shè)計具有相同的性質(zhì)，因此同時進(jìn)行L（32）的正交極差分析以描述丙二醇與油酸二個因素對透皮作用的影響大小。 結(jié)果： 1、三元增溶相圖表明油酸與吐溫20的澄明區(qū)域臨界的比例為1：9，在此比例以上，可以無限稀釋。 2、

9、極差分析表明，油酸對鹽酸利多卡因的經(jīng)皮滲透的促進(jìn)作用明顯大于丙二醇的促進(jìn)作用。 3、各配方的累積透皮量與時間的線性回歸良好。在透皮率方面，9個配方中，丙二醇、油酸濃度分別為5％（PG）+5％（OA）與15％（PG）+3％（OA）為最佳，透皮率分別為393．190和357．588（μg/c㎡h）。 4、方差分析顯示：丙二醇，油酸各水平間存在著顯著差異（p=0．006～0．022），丙二醇與油酸之間存在著顯著的交互作用（p<

10、0．001）。時間這個因素的各個水平之間也有顯著性差異（F=128．633，P=0．000<0．001）。非參數(shù)檢驗的多重比較表明配方組較空白組的透皮促進(jìn)作用是明顯的（Z（配方組-空白組）>Zα'=0．0055，P=0．000<0．001），而空白組對鹽酸利多卡因不具有透皮促進(jìn)作用。對配方組的多重比較（Multiple Comprisons LSD法）顯示配方組③、⑦具有最高的透皮促進(jìn)作用。 結(jié)論： 以丙二醇，油酸為透皮