復(fù)方延胡索片的制備工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、原發(fā)性痛經(jīng)作為婦科最常見的疾病，除了給患者帶來肉體上的痛苦，嚴(yán)重影響生活、學(xué)習(xí)和工作外，還成為一種精神負(fù)擔(dān)，大大降低了生活質(zhì)量。而目前西醫(yī)治療以止痛或激素藥物為主，副作用較多；中醫(yī)根據(jù)辯證情況，對證施治，顯示出獨特的療效。著名婦科中醫(yī)專家根據(jù)活血化瘀、破氣行滯的治療法則，在臨床應(yīng)用中制定了療效確切的經(jīng)驗方，包括延胡索、蒲黃、三棱、莪術(shù)、乳香、沒藥等藥材。通過對處方中各藥味的化學(xué)成分和藥理作用的分析，認(rèn)為適合將其開發(fā)成中藥復(fù)方制劑，給更廣

2、大的原發(fā)性痛經(jīng)患者提供服用方便、療效可靠、安全的藥物。 本論文的主要目的包括對處方中藥材的有效成分進(jìn)行提取和純化工藝研究、制劑成型工藝研究以及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。 本論文包括六部分內(nèi)容，其研究方法、結(jié)果如下。 1．延胡索、蒲黃的醇提工藝研究： 方法：(1)首先建立了蒲黃、延胡索醇提工藝研究的評價指標(biāo)，包括延胡索乙素總提取量和干膏得率；(2)建立了高效液相色譜法測定延胡索乙素總提取量的方法；(3)比較了不同

3、提取次數(shù)的提取效率；用L<,9>(3<'4>)正交設(shè)計考察了乙醇濃度、乙醇用量、提取時間對提取效率的影響；(4)對正交試驗結(jié)果進(jìn)行方差分析，優(yōu)選了最佳提取工藝條件；(5)對最佳工藝條件進(jìn)行了驗證試驗。 結(jié)果：(1)確定了延胡索、蒲黃的醇提工藝條件：將延胡索粉碎成粗粉，與蒲黃合并，用70％乙醇提取兩次，第一次8倍量，提取1.0 h、第二次6倍量，提取0.5 h。2．三棱、莪術(shù)、乳香、沒藥和徐長卿提取工藝研究： 方法：(1)

4、以揮發(fā)油提取量為評價指標(biāo)，考察了三棱、莪術(shù)、乳香、沒藥總揮發(fā)油的提取工藝條件；(2)以丹皮酚提取率為評價指標(biāo)，考察了徐長卿中丹皮酚的提取工藝條件；(3)以干膏得率與正丁醇浸出物量為評價指標(biāo)，考察了上述五味藥材水溶性成分的提取工藝條件。 結(jié)果：(1)確定了三棱、莪術(shù)、乳香、沒藥總揮發(fā)油的提取工藝條件：三棱等四味藥物，加8倍量水，浸泡1h，用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油，提取時間為7 h；(2)確定了徐長卿中丹皮酚的提取工藝條件：加10倍

5、量水，浸泡1 h，加熱蒸餾并收集8倍量(V/W)餾出液，將所得餾出液于4℃靜置24小時，過濾，收取丹皮酚結(jié)晶；(3)確定了三棱、莪術(shù)、乳香、沒藥及徐長卿水溶性成分的提取工藝條件：上述五味藥材提取完揮發(fā)性成份后，分離藥液和藥渣，合并兩部分藥渣，加8倍量水提取1.5 h，最后合并所有藥液。 3．分離與純化工藝研究方法：(1)建立了除去提取液中固體微粒的方法，以及醇沉法除去水提液中水溶性大分子雜質(zhì)的方法；(2)以醇沉后上清液的正丁醇浸

6、出物保留率為評價指標(biāo)，用L<,9>(3<'4>)正交設(shè)計考察了藥液醇沉前相對密度、醇沉?xí)r藥液含醇量、醇沉?xí)r間對醇沉效果的影響；(3)對正交試驗結(jié)果進(jìn)行方差分析，優(yōu)選了最佳醇沉工藝條件；(4)采用化學(xué)成分的通性鑒別試驗驗證了醇沉除雜的合理性。 結(jié)果：(1)確定了采用過濾法除去醇提液中的固體微粒，采用過濾和高速離心除去水提液中的固體微粒；(2)確定了水提液的醇沉工藝條件：將水提液濃縮至比重1.05(80℃測)，加入95％乙醇使含醇量

7、達(dá)60％，醇沉?xí)r間為24小時；(3)確定了醇沉除雜工藝是合理的。 4．揮發(fā)性成份的β-環(huán)狀糊精包合工藝研究方法：(1)建立了丹皮酚、揮發(fā)油包合率的測定方法；(2)以包合得率、包合率為評價指標(biāo)，考察了攪拌速度對包合效果的影響；(3)以包合得率、包合率為率為評價指標(biāo)，考察了攪拌速度對包合效果的影響：(3)以包合得率、包合率為評價指標(biāo)，用L9(34)正交設(shè)計考察了投料比例、包合溫度及攪拌時間對包合效果的影響；(4)對正交試驗結(jié)果進(jìn)行方

8、差分析，優(yōu)選了最佳包合工藝條件。結(jié)果：(1)確定了以揮發(fā)油測定法測定被包合揮發(fā)油量的方法、以紫外吸收系數(shù)法測定被包合丹皮酚量方法，并進(jìn)一步確定了丹皮酚、揮發(fā)油包合率的計算方法；(2)確定了丹皮酚、揮發(fā)油的包合工藝條件：攪拌速度為1500 rpm，投料比例為1:10，包合溫度為40℃，攪拌時間為3小時。 5．制劑成型工藝研究方法：(1)考察了干浸膏粉與包合物混合物的吸濕百分率；(2)通過吸濕曲線的測定優(yōu)選合適的稀釋劑；(3)以軟材

9、性狀、軟材過篩情況、顆粒得率、粒度分布以及壓片時的粘沖情況、片硬度、崩解度等為評價指標(biāo)，優(yōu)選稀釋劑用量和潤濕劑濃度；(4)考察不同用量潤濕劑對制粒效果的影響；(5)考察不同用量崩解劑和潤滑劑對壓片效果的影響；(6)考察了干顆粒的臨界相對濕度(CRH)，為控制壓片時環(huán)境條件提供依據(jù)；(7)建立了素片的包薄膜衣工藝條件：(8)確定了完整的片劑制劑處方與制備工藝。 結(jié)果：(1)選用淀粉、糊精作為片劑的稀釋劑；(2)選用95％的乙醇作為

10、濕潤劑為，其用量為20～24％：(3)選用羧甲基淀粉鈉作為崩解劑，其用量為3％；(4)選用硬脂酸鎂作為潤滑劑，其用量為0.3％；(5)干顆粒的臨界相對濕度約為74％，因此確定壓片時應(yīng)控制環(huán)境相對濕度在70％以下；(6)選用胃溶型GAIXY14B薄膜包衣粉(鐵紅色)作為包衣材料，用量為片芯重量的4％。 6．成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究方法：(1)采用薄層色譜法對制劑中的延胡索、龍血竭、蒲黃、乳香、沒藥、徐長卿等進(jìn)行定性鑒別研究；(2)采用高效

11、液相色譜法對制劑中君藥延胡索中的延胡索乙素進(jìn)行含量測定研究；(3)對制劑進(jìn)行一般性檢查。 結(jié)果：(1)定性鑒別中，延胡索、龍血竭、乳香、沒藥、徐長卿在供試品色譜中與對照品相應(yīng)位置上有相同顏色的斑點，而陰性對照無相同顏色的斑點，薄層色譜鑒別方法專屬性強；(2)在定量分析研究中，延胡索乙素在1.05～6.30μg范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，(r=0.9999)，平均回收率為99.04％，RSD為1.43％，并確定延胡索乙素每片的含量不低于0