丁基苯酞對快速老化小鼠增齡性學(xué)習(xí)記憶障礙和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶表達的改善作用研究.pdf

1、隨著社會老齡化進程的加快，阿爾茨海默病(AD)等神經(jīng)退行性疾病帶給社會的負擔(dān)越來越沉重。目前對于該類疾病的發(fā)生機制及藥物研究依然是各國科學(xué)家研究的熱點。已經(jīng)明確，衰老及AD等神經(jīng)退行性疾病的顯著特征之一是中樞學(xué)習(xí)記憶功能障礙，而中樞膽堿能神經(jīng)功能在學(xué)習(xí)記憶過程中發(fā)揮重要作用。本文研究了SAMP8增齡性學(xué)習(xí)記憶改變的特征，同時檢測膽堿能系統(tǒng)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶ChAT表達的增齡性改變，分析了該類小鼠作為本實驗動物模型的可靠性。主要內(nèi)容如下：

2、 ⑴選用快速老化小鼠SAMP8和其正常衰老對照小鼠SAMR1，研究4月齡、8月齡、12月齡各年齡階段雄性SAM小鼠的行為學(xué)改變，從老化度評分、廣場實驗、高架十字迷宮實驗及Morris水迷宮實驗等幾個方面綜合分析得出：和正常衰老的SAMR1鼠比較，SAMP8鼠存在增齡性快速老化的特征，伴隨明顯的學(xué)習(xí)記憶障礙和焦慮情緒。對其腦組織ChAT表達的檢測發(fā)現(xiàn)，SAMP8鼠腦內(nèi)ChAT表達降低明顯，與SAMR1鼠比較，其膽堿能系統(tǒng)功能存在明顯的

3、增齡性衰退。證實了該小鼠作為進一步藥物研究動物模型的可信度和可靠性。 ⑵丁基苯酞(NBP)是我國完全自主知識產(chǎn)權(quán)的一類化學(xué)新藥，已被證實是全球唯一具有線粒體保護的微循環(huán)重構(gòu)劑。目前，國內(nèi)對NBP的研究集中在腦血管病的治療方面，并且證實該藥為一多靶點抗腦缺血的小分子物質(zhì)，能順利透過血腦屏障。近期有研究表明：NBP能對抗局灶性腦缺血后腦組織中ChAT活性的降低，促進其表達，此作用對于缺血性腦損傷后中樞膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿水平的維持

4、具有重要意義，可能是NBP改善局灶性腦缺血后學(xué)習(xí)記憶功能的作用機制之一?；谝陨侠碚摚芯拷M計劃利用快速老化小鼠研究目前已進入臨床使用的腦缺血保護劑丁基苯酞對AD等神經(jīng)退行性疾病的保護治療作用。在本實驗中，給予SAMP8鼠灌服NBP兩月后，初步觀察各組小鼠老化征象、廣場實驗、高架十字迷宮實驗和Morris水迷宮實驗等行為學(xué)改變，結(jié)果提示：NBP可以緩解SAMP8的快速衰老，改善其學(xué)習(xí)記憶功能；進一步通過免疫組化、PCR檢測和蛋白免疫印跡

5、檢測觀察各組小鼠ChAT表達的差異，發(fā)現(xiàn)NBP可以緩解膽堿能系統(tǒng)ChAT表達的衰退，可能和其改善學(xué)習(xí)記憶能力相關(guān)。具體機制還需進一步深入的探討和研究。 ⑶利用快速老化小鼠證實該小鼠存在增齡性學(xué)習(xí)、記憶下降的特征，同時檢測其腦組織ChAT蛋白、基因含量的增齡性變化，證實其增齡性快速衰老特征和老化小鼠膽堿能系統(tǒng)功能衰退存在相關(guān)性；4月齡快速老化小鼠在灌服NBP2個月后，學(xué)習(xí)記憶能力得到明顯改善，同時腦組織內(nèi)ChAT蛋白、基因水平亦比