鈣通道阻滯劑維拉帕米鹽酸鹽的工藝改進(jìn)及其衍生物的設(shè)計(jì)和合成.pdf

1、維拉帕米是第一代鈣通道阻滯劑，于1962年首先由德國Knoll公司研制成功，商品名稱為Isoptin。雖然開發(fā)時(shí)間較早，但現(xiàn)在仍作為抗高血壓的一線藥物，此外，還有抑制心肌及房室傳導(dǎo)、減慢心率、降低心肌耗氧量和逆轉(zhuǎn)腫瘤對某些藥物的抗藥性等藥理作用。而且維拉帕米的具體作用機(jī)制不明，構(gòu)效關(guān)系尚不十分清楚，因此對維拉帕米的深入研究非常有必要。 雖然維拉帕米的工業(yè)合成已經(jīng)非常成熟，但是總收率卻非常低，只有6.25％，且其中的幾步反應(yīng)存在著

2、反應(yīng)時(shí)間長，反應(yīng)條件苛刻，產(chǎn)品不易純化等缺點(diǎn)。作者通過分析對比工業(yè)合成路線，選擇了一條較為簡便合理的路線，以3，4-二甲氧基苯乙腈和3，4-二甲氧基苯乙胺為原料經(jīng)6步反應(yīng)合成了目標(biāo)化合物，并應(yīng)用新方法合成了N-甲基-3，4-二甲氧基苯乙胺，產(chǎn)物純度較高，操作簡便：還重點(diǎn)針對中間體2-（3，4-二甲氧基苯基）-3-甲基丁腈的合成采用高沸點(diǎn)的DMSO作溶劑，高濃度的NaOH水溶液催化作堿，存在著反應(yīng)時(shí)間過長、結(jié)晶困難、溶劑難以回收等缺點(diǎn)進(jìn)行

3、了適當(dāng)改進(jìn)，采用普通加熱和微波加速及控制化學(xué)反應(yīng)兩種方法進(jìn)行，解決了上述問題，并且簡化了操作，降低合成過程中所用試劑的毒性，深入探討了各因素（反應(yīng)時(shí)間、溫度、催化劑）對C-烴化反應(yīng)的影響。使之在工業(yè)生產(chǎn)的條件下更為便利、經(jīng)濟(jì)地進(jìn)行。 作者在維拉帕米工藝改進(jìn)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)和合成了兩個(gè)系列全新結(jié)構(gòu)的維拉帕米衍生物。經(jīng)分析，維拉帕米c部分結(jié)構(gòu)最可能為其活性必需部位，因而設(shè)計(jì)的衍生物都包含c部分，合成的衍生物按c部分的個(gè)數(shù)可分為一倍量、

4、二倍量和三倍量的化合物（如下圖）。Ⅰ系列化合物，報(bào)道的文獻(xiàn)采用Boc-L-半胱氨酸與取代苯甲胺的縮合，得到產(chǎn)物有選擇性鈣通道阻滯的活性，因此本論文用Boc-L-氨基酸與c部分連接形成新化合物，為增加活性基團(tuán)密度，還設(shè)計(jì)了新的支鏈骨架，合成了含有活性c部分的一倍量、二倍量、三倍量的全新結(jié)構(gòu)衍生物。Ⅱ系列化合物，保留了維拉帕米的所有主要結(jié)構(gòu)，在結(jié)構(gòu)中心部分進(jìn)行改造，嵌入支鏈骨架，合成了含有活性c部分一倍量、二倍量和三倍量的三種不同類型的全新