紫杉醇肺靶向微球的研究.pdf

1、紫杉醇(Paclitaxel，Taxol)是從紅豆杉的樹(shù)干和樹(shù)皮中提取得到的天然產(chǎn)物，是一種具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的抗腫瘤藥物，該藥可促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，從而阻礙細(xì)胞分裂抑制腫瘤生長(zhǎng)，臨床應(yīng)用表明，紫杉醇對(duì)乳腺癌、卵巢癌、肺癌等有效，對(duì)耐常規(guī)藥物的常規(guī)腫瘤也取得了良好的療效，尤其具有顯著的抗人肝癌活性。但由于紫杉醇水溶性差，半衰期短，目前所使用的紫杉醇注射劑中含有助溶劑聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)，具有很強(qiáng)的副作用；另

2、外臨床注射使用時(shí)，紫杉醇注射液還有(中性)粒細(xì)胞減少等劑量依賴(lài)性毒性、骨髓抑制、室性心律不齊等毒副作用，并可引起嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，因此使臨床使用受到很大的限制。本研究以聚乳酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)為載體，研制一種肺靶向紫杉醇微球，通過(guò)控制粒徑大小，使其靜脈注射后，被肺毛細(xì)血管床機(jī)械性截留于肺部，提高肺部藥物濃度，又利用PLGA在體內(nèi)不斷降解的特性，延長(zhǎng)藥物作用的時(shí)間，從而達(dá)到提高藥物療效并減少毒副作用的效果。 本文采用乳化

3、一溶劑揮發(fā)法制備了紫杉醇的PLGA微球，在考察油/水體積比、攪拌速度、有機(jī)相PLGA濃度、外相乳化劑濃度、乳化時(shí)間、投藥量等因素的基礎(chǔ)上，確定主要影響因素為PLGA用量、Paclitaxel的投藥量、乳化劑PVA濃度和乳化轉(zhuǎn)速。采用4因素3水平的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，進(jìn)行處方和工藝的優(yōu)化，以載藥量、包封率和有效肺靶向粒徑(5～15μm)百分?jǐn)?shù)為優(yōu)化指標(biāo)。根據(jù)對(duì)正交試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，確定4個(gè)因素的較佳值。 以?xún)?yōu)化后的處方和工藝制得

4、的紫杉醇微球外觀形態(tài)、載藥量、包封率、粒徑大小及分布的考察表明，微球表面光滑，無(wú)明顯的裂隙，微球真空干燥后呈蓬松的粉末狀，載藥量為19．7％，包封率為88．8％，有效肺靶向粒徑(5～15μm)占80．8％，平均粒徑為(9．65±1．295)gm，加溶劑復(fù)溶后重分散性良好；差示掃描熱分析(DSC)表明紫杉醇可能以分子態(tài)(無(wú)定型)分布在微球的載體材料骨架中；體外釋藥試驗(yàn)表明，微球能持續(xù)釋藥半個(gè)月左右，體外釋藥符合Higuchi模式：穩(wěn)定試驗(yàn)

5、表明，微球在4℃，25℃分別放置1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月后藥物含量及體外釋放基本不發(fā)生變化；體外降解初步考察表明，5天后的微球邊緣已開(kāi)始降解，溶蝕，15天時(shí)微球基本上已不能觀察到骨架結(jié)構(gòu)。 本文采用高效液相色譜法測(cè)定大鼠血漿及小鼠各組織中紫杉醇的含量，采用DiamonsilC18柱(200mm×4．6mm，5gm)；流動(dòng)相為0．1m01．L'磷酸二氫鈉.甲醇(45：55，V／V)；以地西泮為內(nèi)標(biāo)；流速：lmL．min-1；檢測(cè)波長(zhǎng)

6、：227nm；靈敏度：0．01AUFS。乙醚提取處理血漿樣品，回收率和精密度均符合要求。紫杉醇微球單劑量給藥后大鼠體內(nèi)的血漿藥物濃度從第l天開(kāi)始到第8天內(nèi)維持穩(wěn)定，基本無(wú)峰．谷現(xiàn)象，具有明顯的長(zhǎng)效緩釋效果。通過(guò)考察紫杉醇微球小鼠尾靜脈給藥后藥物在組織中的分布，表明藥物在肺組織中濃度最高，而心、肝、腎中的濃度很低，說(shuō)明本方法制備的紫杉醇微球肺靶向性很好，有利于提高藥物的療效和降低毒副作用。 體內(nèi)抑瘤試驗(yàn)中，劑量為2mg／kg．d的