丙酸氟替卡松的合成與質量研究.pdf

1、丙酸氟替卡松是一種合成的三氟取代糖皮質激素，為高度選擇性的糖皮質激素受體激動劑，臨床應用于治療哮喘、過敏性鼻炎、慢性梗塞性肺炎、特應性皮炎等。本文介紹了丙酸氟替卡松在治療鼻炎、哮喘和慢性梗塞性肺炎等方面的藥理作用：吸收、分布、消除的藥代動力學特性；急性毒性反應；以及丙酸氟替卡松的主要適應癥和療效。 本文采用氟米松為原料，以高碘酸進行氧化，氧化產(chǎn)物以丙酰氯進行?；螅cN,N-二甲基硫代氨基甲酰氯發(fā)生取代反應，然后以甲醇進行醇解并

2、用溴氟甲烷取代，最終得到目標產(chǎn)物丙酸氟替卡松，并對反應條件進行初步的優(yōu)化，總收率以氟米松計57％。合成的產(chǎn)品經(jīng)紫外-可見吸收光譜、質譜、核磁共振譜及紅外吸收光譜確證結構。熱分析結果表明，丙酸氟替卡松不含結晶水，熔點與文獻值一致。 之后對丙酸氟替卡松進行質量研究。按《中國藥典》2005版規(guī)定的方法，測試了丙酸氟替卡松的理化常數(shù)，如溶解性、熔點、紫外吸收光譜、百分吸光系數(shù)等。丙酸氟替卡松在DMSO和DMF中易溶，熔點為278℃～28

3、0℃，在甲醇中的最大吸收波長是237 nm，百分吸光系數(shù)為362.33。選擇以甲醇-0.01M磷酸氫二銨溶液(以磷酸調至pH3.5)-乙腈(50：35：15)為流動相，考察了最低檢測限，實驗表明丙酸氟替卡松的最低檢測限為0.56 ng；并通過對樣品進行高溫、酸、堿、氧化等破壞性實驗，考察了該方法對有關物質檢查的專屬性，經(jīng)考察該方法用于丙酸氟替卡松的有關物質檢查靈敏度高，專屬性強。含量測定也采用HPLC法，通過對該方法的線性、重復性、穩(wěn)定

4、性等的考察，丙酸氟替卡松在7～35μg/ml范圍內，濃度與峰面積呈良好線性關系，線性回歸方程A=11587C-3296.3，相關系數(shù)r=1.000；穩(wěn)定性試驗表明丙酸氟替卡松在8小時內是穩(wěn)定的，RSD為0.81％：同一樣品連續(xù)進樣5次，RSD為0.57％，表明重復性良好；結果顯示采用所選方法測定含量結果準確，操作簡便，三批樣品的含量均符合要求。對樣品進行了高溫、高濕、光照等影響因素考察。高溫在200℃的條件下，高濕在25℃、相對濕度為9

5、2.5％的條件下，光照在照度為4000 Ix±500 1x的條件下進行，分別于第5、10天取樣考察。在40℃±2℃、相對濕度75％±5％的條件下，進行加速實驗，于第1、2、3、6月取樣考察；在25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下進行長期實驗，于第3、6月取樣考察。影響因素實驗結果表明，丙酸氟替卡松在高溫、高濕、強光照下均穩(wěn)定：加速和長期試驗結果表明樣品在6個月內未發(fā)生明顯變化。根據(jù)質量研究的結果，擬定了丙酸氟替卡松的質量標準草案