氟尿嘧啶明膠-PLGA微球復合凝膠劑的制備及評價.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-Fu)于1957年由Duschinsky等人合成,是嘧啶類抗代謝藥物。5-Fu臨床上廣泛應用于惡性腫瘤如結腸癌,乳腺癌和皮膚癌等的治療,尤其在胃腸道腫瘤的腹腔化療中有較好的療效,作為一線用藥被廣泛使用,給藥劑型為無菌凍干粉末。但研究顯示大劑量5-FU腹腔化療后,腹腔內5-FU的半衰期在3.8 h左右。本課題先制備氟尿嘧啶微球,將明膠材料與PLGA結合,提高氟尿嘧啶的包封率,也進一步使單一P

2、LGA微球存在的突釋作用大大降低。在此基礎上,以殼聚糖和聚乙烯醇(PVA)為材料,采用冷凍.解凍循環(huán)法制備殼聚糖/PVA凝膠,作為復合微球的載體,有望用于胃腸道癌術后腹腔化療。 本文的工作主要包括以下三個部分: 第一部分氟尿嘧啶聚乳酸.羥乙酸微球(PLGA)的制備以聚乳酸一羥乙酸微球(PLGA)為材料,采用W/O/O復乳溶劑揮發(fā)法制備氟尿嘧啶PLGA微球,考察制劑因素如:內油相中乙腈/二氯甲烷的體積比、初始載藥量、聚合物

3、濃度、乳化劑、超聲乳化功率、溶劑揮發(fā)溫度等因素對微球包封率的影響。在單因素考察的基礎上,選取聚合物濃度,初始載藥量,司盤80濃度三個因素進行正交設計。 試驗結果表明,乙腈/二氯甲烷比例為4:1時能形成透明穩(wěn)定的W/O初乳。聚合物濃度提高使內油相黏度增加,從而能提高包封率,且微球平均粒徑增大。制備溫度過低,微球突釋增大,溫度過高,則包封率下降。正交設計最佳處方為氟尿嘧啶濃度為25mg/mL、司盤80濃度為2%,PLGA濃度為3%。

4、按此處方制備的微球外觀圓整,包封率(68.89±1.82)%平均粒徑為18.67um,載藥量為2.55%。微球在24h的突釋藥量為51.21%,40d的累積釋放量為70.24%。 在優(yōu)化處方條件下制備了乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的摩爾比分別為90/10、80/20、70/30的PLGA微球,在優(yōu)化處方條件下制備了乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的摩爾比分別為90/10、80/20、70/30的PLGA微球,體外釋放表明,5-Fu的

5、突釋量和累積釋放量均隨GA比例的上升而增加,PLGA(90/10)、PLGA(80/20)、PLGA(70/30)的突釋量分別為17.28%,21.70%,37.71%,15 w的累積釋放量分別為27.48%,36.51%,47.46%。PLGA微球中5-Fu的釋放存在不完全釋放現(xiàn)象。 第二部分明膠-PLGA復合微球的制備,采用乳化.化學交聯(lián)法制備了氟尿嘧啶明膠微球,在前人文獻研究的基礎上,著重考察了脫水方式,明膠濃度,氟尿嘧啶

6、投藥量等因素對包封率的影響。試驗結果表明,不用異丙醇改用真空干燥的方式,可以提高藥物包封率。明膠濃度高于20%,所得的微球粘連嚴重。藥物的包封率隨投入量的增加而下降。 以聚乳酸一羥乙酸微球(PIGA70:30)為材料,采用O/O溶劑揮發(fā)法制備了明膠-PLGA復合微球,對PLGA/明膠比例,不同載藥量的明膠微球制備的復合微球的包封率和釋放進行了考察。提高PLGA/明膠比例,復合微球平均粒徑增大,對包封率影響不大。復合微球的突釋量隨

7、PLGA/明膠微球比例增大而降低,隨明膠微球的載藥量增加而增加。體外長期釋放表明,復合微球在體外具有緩釋控釋作用。對緩釋期釋放數(shù)據(jù)采用釋放模型擬合,載藥量低(3%)的明膠微球制得的復合微球釋放曲線符合零級動力學方程,載藥量高(7%)的明膠微球制得的復合微球緩釋期釋放呈現(xiàn)兩相,前期釋放緩慢,用Higuchi方程擬合效果較好,釋放后期因PLGA的溶蝕使明膠微球暴露在釋放介質中,藥物隨明膠溶脹而快速釋放。對不同PLGA/明膠微球比例的復合微球

8、的釋放研究表明,通過改變PLGA明膠微球比例,間接地調節(jié)明膠微球擴散出微球的時間,可達到控釋的效果。 第三部分殼聚糖,聚乙烯醇(PVA)凝膠的制備及性質 采用冷凍.解凍循環(huán)法制備殼聚糖/聚乙烯醇比例為10/90,20/80,30/70和40/60的空白凝膠,考察其在水和。PBS中的溶脹率和溶解率,溶脹動力學及內部結構,結果表明,殼聚糖含量對凝膠在PBS中的溶脹率影響不大,而對其在水中的溶脹率有較大的影響。殼聚糖/聚乙烯醇

9、凝膠在水中的溶脹率高于在PBS中的溶脹率。再溶脹動力學實驗表明,隨著殼聚糖含量的增加,PVA結晶度降低,達到平衡溶脹所需的時間愈短。凍干后的殼聚糖/PVA凝膠掃描電鏡揭示殼聚糖含量為10%時,PVA的三維凝膠網(wǎng)絡未被破壞橫截面可見規(guī)則孔狀結構。殼聚糖含量為20%時,形成比較致密無孔結構。當殼聚糖比例增至40%時,形成比較疏松多孔的褶皺結構。 氟尿嘧啶在殼聚糖/PVA(10/90,20/80)中的釋放表明,初始載藥量越大,釋放愈快

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