茵梔黃分散片的藥學研究.pdf

1、目的：茵梔黃制劑由茵陳、梔子、金銀花和黃芩四味藥組成，其主要功用為清熱解毒、利濕退黃，臨床上主要用于肝膽濕熱證的治療，如急性肝炎、慢性遷延性肝炎和重癥肝炎等，長期應用以來臨床反映療效確切。茵梔黃制劑現傳統(tǒng)劑型為口服液和注射劑，口服液存在攜帶不方便的缺點，注射劑不良反應較多，在一定程度上限制了其使用。分散片(dispersible tablets)系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑，將茵梔黃制劑制備成分散片不僅可以提高其體內生物利用度，

2、還能明顯降低不良反應的發(fā)生率。本課題以傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論為指導原則，運用現代制藥工藝，從藥材的提取、分散片的制備、質量控制到體內生物利用度等方面對該制劑的臨床前藥學部分進行了研究，為實現中藥現代化提供了一定的借鑒思路。 方法： 茵陳藥材的提?。孩僖蕴J丁的含量為質控指標，采用UV測定其含量；②在單因素考察的基礎上，以提取物中蘆丁的含量為指標，采用L9(34)正交設計法優(yōu)化茵陳中總黃酮的提取工藝。 梔子藥材的提取：①以

3、梔子苷的含量為質控指標，采用HPLC法測定其含量；②在單因素考察的基礎上，以提取物中梔子苷的含量為指標，采用L9(34)正交設計法優(yōu)化梔子中梔子苷的提取工藝。 金銀花藥材的提?。孩僖跃G原酸的含量為質控指標，采用HPLC法測定其含量；②在單因素考察的基礎上，以提取物中綠原酸的含量為指標，采用L9(34)正交設計法優(yōu)化金銀花中綠原酸的提取工藝。 茵梔黃分散片的制備：①以片劑的成形性能、分散均勻性及崩解時限等為考察指標，進行單

4、因素試驗以確定分散片的輔料；②以崩解時限為考察指標，采用L9(34)正交設計法優(yōu)化分散片的處方工藝。 茵梔黃分散片的質量標準：包括鑒別、含量測定、分散均勻性、體外溶出度試驗等。 茵梔黃分散片的初步穩(wěn)定性考察：考察影響因素試驗中溫度、濕度、光照對分散片穩(wěn)定性重點考察項目的影響。 比較茵梔黃分散片與普通片的Beagle犬體內藥物代謝動力學。 結果： 茵陳藥材的提?。孩偬J丁在18.29~91.441~g

5、.mL-l范圍內線性關系良好(r=0.9994)，方法精密度RSD％=0.90％，低、中、高濃度組平均加樣回收率分別為100.4％、100.9％、98.7％，重現性及穩(wěn)定性良好，可以用于茵陳提取物中總黃酮的定量；②茵陳總黃酮的最佳提取工藝為加用50％乙醇，加至10倍量體積，回流提取3次，每次1.5h。 梔子藥材的提?。孩贄d子苷在0.0238~0.2618lag范圍內線性關系良好(1=0.9995)，方法精密度RSD％=0.98％

6、，低、中、高濃度組平均加樣回收率分別為99.7％、98.1％、100.4％，重現性良好，可以用于梔子提取物中梔子苷的定量；②梔子苷的最佳提取工藝為加用70％乙醇，加至8倍量體積，回流提取3次，每次2h。 金銀花藥材的提?。孩倬G原酸在0.01024-0.512μg范圍內線性關系良好(r=0.9999)，方法精密度RSD％=1.26％，低、中、高濃度組平均加樣回收率分別為99.2％、100.9％、101.2％，重現性良好，可以用于金

7、銀花提取物中綠原酸的定量；②綠原酸的最佳提取工藝為加用15倍量水，煎煮3次，每次30min。 茵梔黃分散片的制備：①根據單因素試驗結果，選擇交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作崩解劑，微晶纖維素為填充劑，50％7,醇為潤濕劑，硬脂酸鎂為潤滑劑；②采用L9(34)正交設計法優(yōu)化出的處方為10％交聯(lián)聚維酮、6％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、40％微晶纖維素；③采用濕法制粒壓片法。 建立了茵梔黃分散片中梔子藥材、金銀花藥材、黃芩苷的鑒別方法

8、，建立了分散片中黃芩苷含量的HPLC測定方法，所建立的含量測定方法準確可靠、靈敏度高、重現性好，藥物濃度和峰面積具有良好的線性關系，且輔料對含量測定無干擾。茵梔黃分散片崩解時限均在3min之內，且崩解后混懸液均能通過2號篩，選擇水作為溶出介質，2min時分散片的溶出度已經大于85％，表明該分散片的分散均勻性和溶出度均符合中國藥典(2005版)的規(guī)定。 影響因素試驗顯示，高溫、高濕試驗使茵梔黃分散片的片色變深，片面變得粗糙，黃芩苷

9、含量降低，崩解時限和T5o變長，而強光照射試驗對上述幾項考察項目影響較小。藥物代謝動力學試驗顯示，茵梔黃分散片和普通片的.AUC(0-24)分別為(9.829±0.213)mg.L-1.h、(6.722±0.137)mg.L-1.h，Cmax分別為(2.442±0.079)mg.L-1、(1.055±0.054)mg.L-1，Tmax分別為(2.075±0.192)h、(4.083±0.209)h，以普通片為對照，Beagle犬給予茵梔

10、黃分散片的相對生物利用度為146.2％。表明分散片可以在體內快速崩解、釋藥，達峰時間極顯著縮短，達峰濃度顯著升高，以普通片為參比制劑，顯示分散片可以明顯提高藥物的體內生物利用度。 結論： 所建立的藥材提取方法，提取物中有效成分的含量高、純度高；分散片劑型符合治療所需的快速釋藥要求，并經體外溶出度試驗和體內藥動學試驗進行了驗證；所建立的質量標準能夠控制制劑的質量，保證藥物療效；采用該工藝制備的茵梔黃分散片質量穩(wěn)定可控，是一