脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)分子遺傳學(xué)診斷與發(fā)病機(jī)制研究.pdf

1、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(Spinocerebellar ataxia,SCA)是一類由于遺傳因素造成的單基因神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,臨床主要表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào),伴構(gòu)音障礙、意向性震顫、眼肌麻痹,錐體和(或)錐體外系征等.其病理改變形式主要是神經(jīng)元細(xì)胞脫失和膠質(zhì)增生,含有多聚谷氨酰胺的突變蛋白在細(xì)胞核內(nèi)沉積形成核內(nèi)包涵體.雖然基底節(jié)、視神經(jīng)、周圍神經(jīng)等也可被累及,但病變部位主要在脊髓、腦干、小腦.SCA這一大類疾病多為不同染色體區(qū)帶上存在著三核苷

2、酸(多數(shù)為CAG)的擴(kuò)增位點(diǎn),導(dǎo)致三核苷酸重復(fù)(Trinucleotide repeat,TNR)數(shù)目的變化即動(dòng)態(tài)突變(Dynamic mutation),從而又將這類疾病劃屬于三核苷酸重復(fù)性疾病(Trinucleotide repeat disease,TRD)范圍.由CAG重復(fù)擴(kuò)增致病者又稱為多聚谷氨酰胺疾病(Polyglutamine,polyGln,PolyQs).不同位點(diǎn)的三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增導(dǎo)致不同的遺傳亞型,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)25種亞型

3、的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào).目前的研究表明不同的國家、地區(qū)或種族SCA的發(fā)病率、不同亞型的分布有極大的差異.在大多數(shù)國家和地區(qū),SCA3或馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease,MJD)的比例最高.在中國已經(jīng)有部分報(bào)道,但由于基因診斷水平的限制尚無完整的流行病學(xué)研究報(bào)告.到目前為止,SCA發(fā)病確切的分子機(jī)制仍然不清,推測包括細(xì)胞凋亡、泛素-蛋白水解酶通路、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(Transglutaminase,Tgases)