利多卡因固體脂質(zhì)納米粒的研究.pdf

1、局部麻醉藥在各種類型的疼痛治療方面發(fā)揮著重要作用。利多卡因是酰胺類的局部麻醉藥,具有起效快、粘膜穿透力較強及安全范圍較大等特點,表面麻醉、浸潤麻醉、周圍神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯及硬膜外麻醉均有良好的效果,廣泛應(yīng)用于區(qū)域阻滯、術(shù)后鎮(zhèn)痛和其它急慢性疼痛的治療。然而,利多卡因短暫的作用時間也給臨床用藥帶來許多不便,已有多種方法應(yīng)用于延長利多卡因的作用時間,效果均不理想。本文以固體脂質(zhì)納米粒(SLN)作為局部麻醉藥利多卡因的新型緩釋載體系統(tǒng),以期延長藥物局

2、部麻醉作用時間。開展的主要研究工作如下:
　　1.考察載利多卡因固體脂質(zhì)納米粒的制備方法,進一步采用單因素考察與正交設(shè)計相結(jié)合的方法對利多卡因SLN的處方及制備工藝參數(shù)進行優(yōu)化篩選。以單硬脂酸甘油酯(monostearin,MS)、硬脂酸棕櫚酸甘油酯(glyceryl palmitostearate,GP)和硬脂酸(stearic acid,SA)三種不同的脂質(zhì)材料為基質(zhì),選擇Poloxamer188作為表面活性劑,采用高壓勻質(zhì)方

3、法制備利多卡因SLN。對制備的載利多卡因 SLN進行表征,采用光子相關(guān)光譜(PCS)法測定粒徑及其分布,測定納米粒的表面電位;采用透射電鏡(TEM)對納米粒的微觀形貌和結(jié)構(gòu)進行表征;采用粉末 X射線衍射(PXRD)對藥物在納米粒中的物理狀態(tài)進行表征。結(jié)果表明,利多卡因SLN平均粒徑為143.0～388.4nm,多分散指數(shù)(PDI)為0.286～0.445,zeta電位為-17.5～-24.3mV;呈類似球形的形態(tài);所載藥物以無定形狀態(tài)分

4、散在SLN中。
　　2.通過加入各種凍干保護劑后對利多卡因SLN混懸液凍干樣品進行綜合評分,以外觀形狀、色澤、再分散性為指標,確定以6％海藻糖作為利多卡因SLN的凍干保護劑。
　　3.建立了以0.5％磷酸二氫銨-甲醇(25:75,v/v)為流動相的高效液相色譜法測定利多卡因含量的檢測方法,經(jīng)方法學考察,所建立的分析方法重現(xiàn)性好,準確度高。采用動態(tài)透析法測定利多卡因SLN在生理鹽水和pH7.4的PBS中的藥物釋放行為,結(jié)果表明

5、,利多卡因SLN具有體外延遲釋放行為,其中硬脂酸棕櫚酸甘油酯為脂質(zhì)材料制備的載利多卡因SLN(GP SLN)的緩釋效果最好,在生理鹽水和pH7.4磷酸鹽緩沖溶液中的48h內(nèi)累積釋放百分率分別為71.59％和69.01％。其它依次為硬脂酸甘油酯 SLN(MS SLN)和硬脂酸 SLN(SA SLN),在上述兩種介質(zhì)中的48 h累積釋放百分率分別為77.14％、79.54％和86.78％、88.46％。
　　4.研究了大鼠硬膜外腔注射

6、不同脂質(zhì)制備的利多卡因SLN的藥效學,縮尾潛伏期(TWL)和運動單元動作電位(MUAP)的最大振幅測定結(jié)果表明,利多卡因SLN對感覺功能和運動功能阻滯的時程明顯延長。感覺功能阻滯持續(xù)時間分別為MS SLN(8h)、GP SLN(12h)、SA SLN(4h),比鹽酸利多卡因溶液組阻滯時間(<2h)顯著延長;運動功能阻滯持續(xù)時間約為2 h,亦比鹽酸利多卡因溶液組阻滯時間(約1h)延長,但阻滯強度明顯減弱。
　　5.進行GP SLN體

7、內(nèi)外的初步毒理學評價。在體外與人神經(jīng)母細胞瘤細胞SH-SY5Y共同培育1h、12h及24h,采用MTT比色法檢測細胞存活率,發(fā)現(xiàn)GP SLN及未載藥(Blank SLN)對細胞增殖的抑制作用小于鹽酸利多卡因溶液。大鼠體內(nèi)坐骨神經(jīng)周圍注射GP SLN和Blank SLN的藥效學及組織病理學效應(yīng)實驗結(jié)果表明,GP SLN對感覺功能和運動功能阻滯的時程較鹽酸利多卡因溶液明顯延長,而Blank SLN無麻醉效果。對大鼠坐骨神經(jīng)及周圍組織作病理切

8、片,光學顯微鏡下顯示注射1周時,GP SLN和Blank SLN組坐骨神經(jīng)及周圍肌纖維炎性反應(yīng)的程度較鹽酸利多卡因溶液組減輕;在注射4周時觀察,GP SLN和Blank SLN組坐骨神經(jīng)及周圍肌纖維炎性反應(yīng)基本消失。
　　本文的研究結(jié)果表明,可以利用固體脂質(zhì)納米粒作為局部麻醉藥利多卡因的新型載藥系統(tǒng),可以延長藥物在硬膜外腔及周圍神經(jīng)阻滯的作用時間,且具有良好的生物相容性,可減輕局部麻醉藥在體內(nèi)外對神經(jīng)組織的毒性效應(yīng),為臨床多模式鎮(zhèn)