PPARγ2基因Pro12Ala多態(tài)性與2型糖尿病及其血脂的關系.pdf

1、前言
　　 2型糖尿病(T2DM)是一種常見的多基因復雜性疾病,其發(fā)病的2個主旋律是胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗。Deeb等首次報道了Pro12Ala基因多態(tài)性與T2DM的相關性,發(fā)現(xiàn)糖耐量正常人群中A等位基因突變率為9.3％,糖耐量降低者為4％,而T2DM人群中僅為2.2％。也有學者發(fā)現(xiàn),Pro12A1a多態(tài)性與T2DM發(fā)病危險性增加有關,A等位基因可能可以預示IGT向T2DM的發(fā)展。但是,Stefanski及印尼爪哇人群和中國

2、人群研究認為,Pro12Ala多態(tài)性與T2DM沒有關聯(lián)。
　　 胰島素抵抗是T2DM患者的常見特征,它可以預測糖尿病的發(fā)病。T2DM患者骨骼肌胰島素抵抗的特征包括胰島素介導的葡萄糖攝取和利用不充分及脂肪氧化抑制效應減弱,需要機體分泌較多的胰島素方能代償此種缺陷。在大量研究中,值得關注的是非糖尿病者攜帶A基因者有更強的胰島素敏感性。隨機選取非糖尿病人群檢測其胰島素分泌和敏感性,攜帶P等位基因和攜帶A等位基因的兩組人群中胰島素分泌的

3、各階段沒有明顯不同,但后組的胰島素敏感性明顯增加。所以推斷A等位基因減少糖尿病的發(fā)生與增加胰島素敏感性有關。
　　 脂質(zhì)代謝紊亂是動脈粥樣硬化的重要危險因素。近年來研究表明PPARγ在調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)代謝和能量平衡中具有重要作用。PPARγ激活可以促進白色脂肪細胞分化,增加小脂肪細胞的數(shù)量而減少大脂肪細胞的數(shù)量。小脂肪細胞對胰島素的反應性更強,有利于促進葡萄糖攝取。PPARγ在前脂肪細胞中的激活可以增加胰島素及胰島素樣生長因子(IG

4、F-1)刺激的脂肪細胞分化過程,增加一些脂肪組織特異性的基因表達。脂肪細胞分裂期間PPARγ誘導多種與脂肪酸代謝相關的基因表達,如脂酰輔酶A合成酶、脂蛋白脂酶(LPL)和脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白等。Pro12Ala突變使LPL活性降低影響TG清除,在肥胖個體中尤為突出。可能是因為肥胖者脂肪細胞數(shù)目增多及體積增大,含有較多異構體的脂肪組織,所以突變對血脂的影響僅在肥胖狀態(tài)下顯現(xiàn),表現(xiàn)為TG增高,高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)降低。對于非肥胖的健

5、康人群來講,多項研究認為Pro12Ala與脂肪代謝異常有關,Meirhaeghe等報道,攜帶A等位基因者血總膽固醇(TC)升高,LDL-C升高。有學者研究認為A等位基因者血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯增高。上述結果可能與Pro12Ala突變下調(diào)PPARγ2的轉(zhuǎn)錄活性有關。Montagnana M等研究認為攜帶A等位基因者甘油三酯降低。最近RadhaV及國內(nèi)研究認為Pro12Ala多態(tài)性與血脂沒有相關性。并且有研究認為,Pro

6、12Ala突變對血脂影響與性別也有關系。
　　 PPARγ2基因Pro12Ala多態(tài)性是目前研究的熱點,其對2型糖尿病、胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝、肥胖及其他許多疾病具有重要的作用。本研究通過在遼寧地區(qū)對漢族人正常人群和2型糖尿病人群的基因檢測來探討該基因在其中的表達及對2型糖尿病患者脂代謝水平的影響,為2型糖尿病的治療提供有力依據(jù)。
　　 方法
　　 一、實驗對象及分組
　　 (一)實驗分組
　　 1

7、、實驗組331例,按WHO1999年2型糖尿病診斷標準,隨機選取臨床診斷為2型糖尿病的住院患者(男178例,女153例)。其中排除標準:用過調(diào)脂藥物；酗酒史和(或)嗜煙者；冠心病(CHD)、高血壓、腦血管病、腎臟疾病及外周血管病變；糖尿病及高血壓家族史；用過降糖藥物或使用過胰島素
　　 按下列條件分為亞組
　　 (1)將所有2型糖尿病患者分為PPARγ2基因Pro12Ala突變組和非突變組
　　 (2)按體重指數(shù)

8、肥胖組(BMI≥25kg/m2)和非肥胖組(BMI<25 kg/m2)分層后每層再分為PPARγ2基因Pro12Ala突變組和非突變組
　　 (3)按性分層后每層再分為PPARγ2基因Pro12Ala突變組和非突變組
　　 2、對照組254例(男133例,女121例)來自健康體檢者,排除:糖尿??；冠心??；高血壓；腦血管?。惶悄虿〖案哐獕杭易迨?。
　　 二、各項指標檢測
　　 1、采用多聚酶鏈式反應限制性片

9、段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)技術檢測不同組別PPARγ2基因Pro12Ala多態(tài)性
　　 2、應用全自動生化分析儀測定血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、空腹血糖,放免法測定空腹胰島素水平
　　 3、身高、體重由專人測量并計算體重指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量[kg/身高(m)2]；按HOMA模型計算胰島素抵抗指標(HOMA-IR)=[FIN(mU/L)×FPG(mmol/L)/22.5]。
　　 三、統(tǒng)計學處理<

10、br>　　 直接判讀樣本基因型并計算組內(nèi)基因型及等位基因型頻率,統(tǒng)計學處理使用SPSS17.0軟件完成,分析各組患者基因型頻率是否符合Hardy-Weinberg平衡來估測樣本的代表性。計數(shù)資料間的比較用X2檢驗,計量資料間的比較用t檢驗,組間計量資料均以均數(shù)±標準差((X)±S)表示,P<0.05為差別有統(tǒng)計學意義。
　　 結果
　　 1、PPARγ2基因Pro/Pro、Pro/Ala及Ala/Ala因型頻率分別為0

11、.949、0.051及0,等位基因Pro、Ala的頻率分別為0.974、0.026。實驗組與對照組、實驗組中肥胖亞組和非肥胖亞組、驗組中女性亞組和男性亞組間基因頻率機等位基因頻率分布均無明顯差異(p>0.05)。
　　 2、實驗組與對照組臨床資料比較:實驗組FPG、HOMA-IR高于對照組,HDL-C低于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(p<0.05)。
　　 3、在對照組中PPARγ2基因Pro12Ala突變組的FPG低于非

12、突變組,差異具有統(tǒng)計學意義(p<0.05)。BMI、FPG、FINS、HOMA-IR、HDL-C、TG、TC、LDL-C等均無統(tǒng)計學意義。
　　 4、在實驗組中
　　 (1)所有患者中PPARγ2基因Pro12Ala突變組和非突變組間TC和LDL-C差異具有統(tǒng)計學意義(p<0.05),腰圍、腰臀比、BMI、FPG、FINS、HOMA-IR、TG和HDL-C差異無統(tǒng)計學意義(p>0.05)。
　　 (2)按體重指數(shù)

13、分層后肥胖患者中PPARγ2基因Pro12Ala突變組和非突變組間TG、TC和LDL-C差異具有統(tǒng)計學意義(p<0.05),非肥胖組中PPARγ2基因Pro12Ala突變組和非突變組間各指標差異均無統(tǒng)計學意義(p>0.05)。
　　 (3)按性別分層后兩組間PPARγ2基因Pro12Ala突變率差異無統(tǒng)計學意義,各層中PPARγ2基因Pro12Ala突變組和非突變組間各脂代謝指標均無統(tǒng)計學意義(p>0.05)。
　　 結