喜樹(shù)堿衍生物的定量構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、喜樹(shù)堿(Camptothecin，CPT)是最早于我國(guó)西藏本土生植物喜樹(shù)中分離提取的一種五環(huán)生物堿，對(duì)動(dòng)物腫瘤及白血病均有明顯的抑制作用。1985年Hsiang及其同事發(fā)現(xiàn)喜樹(shù)堿是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(TopoisomeraseⅠ，TopoⅠ)的專(zhuān)一性抑制劑，通過(guò)與TopoⅠ-DNA可裂解復(fù)合物可逆結(jié)合，形成的CPT-TopoⅠ-DNA三元復(fù)合物可抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡，自此喜樹(shù)堿才引起研究者的廣泛關(guān)注。近幾十年來(lái)，人們合

2、成了大量的喜樹(shù)堿衍生物并對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試，其中兩種已經(jīng)批準(zhǔn)用于臨床癌癥的治療?，F(xiàn)有一批喜樹(shù)堿衍生物正處于臨床和臨床前研究階段，但是對(duì)其進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系的研究還不成熟，有待更加全面的分析。
　　本文主要工作和結(jié)論:
　　1.采用量子化學(xué)密度泛函理論方法中的B3LYP泛函，在6-31G(d，p)基組上對(duì)六個(gè)系列:7位芳亞氨甲基取代CPTs(3.1)、7位氨甲基、亞氨甲基取代CPTs(3.2)、7，10位取代CPTs（4.1，

3、包括兩組活性數(shù)據(jù)）、7，10雙取代-11N雜CPTs(4.2)、9，10位取代CPTs(4.3)、E環(huán)取代的羧酸酯喜樹(shù)堿衍生物(5)共92個(gè)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和頻率計(jì)算，以尋找能量最低的穩(wěn)定構(gòu)型，驗(yàn)證皆無(wú)虛頻;然后在6-311+G(d，p)基組上對(duì)所選優(yōu)勢(shì)構(gòu)型進(jìn)行單點(diǎn)能計(jì)算，從中提取27個(gè)相關(guān)的量化參數(shù)，包括能量參數(shù)、電子參數(shù)等。在此基礎(chǔ)上利用公式計(jì)算了4個(gè)密度泛函描述符。用Chemoffice8.0軟件對(duì)所選優(yōu)勢(shì)構(gòu)型進(jìn)行其它幾個(gè)物化參

4、數(shù)的計(jì)算，包括拓?fù)渲笖?shù)、疏水性參數(shù)等。本文計(jì)算的描述符包含電性的、密度泛函以及拓?fù)渲笖?shù)等，因而能更全面的體現(xiàn)對(duì)于活性的影響因素。
　　2.用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，用上述計(jì)算的所有描述符分別對(duì)六組喜樹(shù)堿衍生物的生物活性進(jìn)行了逐步回歸建模分析，結(jié)果如下:（表格略）
　　從所建最佳QSAR模型得知，所有指標(biāo)系數(shù)均較好，且留一法檢驗(yàn)系數(shù)都大于0.5，說(shuō)明所選模型的穩(wěn)定性良好且預(yù)測(cè)能力較強(qiáng)。電子參數(shù)尤其是原子的凈電荷是影響喜樹(shù)堿衍