蛋白質(zhì)折疊中的能量阻挫效應：同源蛋白過渡態(tài)系綜比較研究.pdf

1、被列為“21世紀的生物物理學”的重要課題——蛋白質(zhì)折疊問題—是分子生物學中心法則尚未解決的一個重大生物學問題。隨著對蛋白質(zhì)折疊研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)僅僅通過考慮拓撲因素來研究蛋白質(zhì)的折疊機制是遠遠不夠的，相應地近年來有關(guān)蛋白質(zhì)折疊能量阻挫和拓撲阻挫方面的研究開啟了理解蛋白質(zhì)折疊機制的關(guān)鍵因素的新途徑。因此如何定量的檢測能量阻挫的效應成為近期人們關(guān)注的課題之一。在不同的環(huán)境下能量阻挫究竟會在蛋白質(zhì)折疊中起到什么樣的作用呢？為了回答這個問

2、題，本文設(shè)計了一類由非自然態(tài)疏水殘基間的相互作用帶來的能量阻挫，并考察了它們對蛋白質(zhì)折疊過程的影響。我們對如下兩類蛋白質(zhì)家族進行了折疊動力學研究:(1)5個Im9家族蛋白，它們具有幾乎完全相同的拓撲結(jié)構(gòu)，但彼此在氨基酸上呈現(xiàn)疏水殘基單點突變，從而附帶有不同的能量阻挫效應;(2)4個Im7家族蛋白，它們具有幾乎相同的一級序列結(jié)構(gòu)（除了N/C端少數(shù)氨基酸缺失或少數(shù)不重要的突變），但在三維空間結(jié)構(gòu)上呈現(xiàn)一定差異。我們通過在最簡Gō-model

3、中加入非自然態(tài)疏水相互作用的辦法引入不同的能量阻挫，并首次提出一種高效的變溫折疊動力學模擬方法，通過分析過渡態(tài)系綜的標定折疊狀態(tài)的Φ-value函數(shù)的分布定量地研究了不同位點殘基突變、缺失對蛋白質(zhì)折疊過程的影響。我們的計算表明，通過對疏水殘基引入能量阻挫可以有效的改變蛋白質(zhì)過渡態(tài)系綜的構(gòu)象分布，其影響的強度取決于兩個方面的因素，一是疏水殘基在自然狀態(tài)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)中所處的位置——在相互作用越密集的核心位置引入阻挫則對蛋白質(zhì)折疊動力學的