新型不對稱草酰胺橋聯(lián)多核配合物的合成、結(jié)構(gòu)、抗癌活性及與DNA相互作用研究.pdf

1、順鉑(cis-platin)抗癌作用的發(fā)現(xiàn)及其在世界范圍內(nèi)廣泛的臨床應(yīng)用，成功推動了抗癌金屬配合物的研究。設(shè)計、合成結(jié)構(gòu)新穎的具有抗癌活性的功能配合物，成為無機藥物化學(xué)領(lǐng)域最富有挑戰(zhàn)性的課題之一?；谠S多抗癌藥物是以DNA為靶點，本論文以金屬配合物與DNA的相互作用研究為切入點，以尋找高效、低毒的抗癌活性金屬配合物為主要目標，設(shè)計、合成了一種新型不對稱草酰胺配體，并以其作為橋聯(lián)配體合成了一系列橋聯(lián)過渡金屬多核配合物；采用元素分析、紅外光

2、譜、電子光譜等手段對這些化合物進行了表征，用單晶X.射線衍射手段測定并解析了其中的十個化合物單晶結(jié)構(gòu)，研究了影響它們結(jié)構(gòu)的因素；采用光譜法和電化學(xué)法等方法，從分子水平上研究了這些化合物與DNA的相互作用；應(yīng)用SRB法從細胞水平上測定了部分化合物對人肝癌細胞(SMMC-7721)和人肺腺癌細胞(A549)的體外細胞毒活性。 本論文主要包括以下三部分： 一、合成了一種新型不對稱草酰胺配體：N-(2-羧基苯氨基)-N1-(3-

3、二甲氨基丙基)草酰胺(H3dmapob)(1)，并用單晶X-射線衍射、元素分析、紅外光譜、1HNMR和質(zhì)譜對其進行了結(jié)構(gòu)表征。以H3dmapob為橋聯(lián)配體，通過調(diào)控金屬離子核種的種類、端基配體、抗衡陰離子、溶劑、pH值等條件實現(xiàn)了配合物種類和結(jié)構(gòu)的多樣性，解析了九個橋聯(lián)多核配合物的單晶結(jié)構(gòu)。三個三核配合物：Cu[Cu(dmapob)(CH3oH)]2(2)、{Co(CH3OH2[Cu(dmapob)(CH3OH)]2}·4CH3OH(3

4、)和{[Cu(dmapob)(CH3OH)]Ni(CH3OH)2[Cu(dmapob)]}·3CH3OH(4)；三個四核配合物：[Cu2(dmapob)(phen)]2(ClO4)2·2H2O(5)、[Cu2(dmapob)(phen)]2(NO3)2·2H2O(6)和[Cu2(dmapob)(bpy)]2(ClO4)2·4CH3OH(7)；兩個一維聚合物：{Mn[Cu(dmapob)]2}n(8)和{Zn[Cu(dmapob)]2}n

5、(9)；一個二維聚合物：{Cd[Cu(dmapob)(DMSO)]2}n·nH2o(10)。 二、采用光譜法(電子吸收光譜和熒光光譜)和電化學(xué)方法研究了這些化合物與鯡魚精DNA的相互作用。結(jié)果表明，上述化合物均能與鯡魚精DNA發(fā)生相互作用，作用模式均為插入作用，其作用強弱順序為：四核配合物(5)、(6)和(7)與DNA的相互作用最強，其次為一維聚合物(8)、(9)和二維聚合物(10)，再次為三核配合物(2)、(3)和(4)，配體

6、(1)本身的作用最弱。在此基礎(chǔ)上，采用瓊脂糖凝膠電泳法，從分子水平上研究了配合物對質(zhì)粒pBR322 DNA的切割作用。通過研究發(fā)現(xiàn)，與DNA作用最強的四核化合物(5)、(6)和(7)能夠在生理條件下直接切割DNA，其中端基配體為1，10-鄰菲羅啉的配合物(5)將超螺旋DNA切割成線型的能力最強。 三、用SRB法分別對不對稱草酰胺配體H3dmapob(1)及其多核金屬配合物(2)～(4)、(6)～(8)、(10)進行了體外細胞毒活