高階馬爾科夫模型在生物發(fā)育樹重建和模體發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用.pdf

1、傳統(tǒng)的生物序列分析方法是建立在序列比對基礎(chǔ)之上。而序列比對有其自身的局限：核酸和氨基酸替換矩陣選擇沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；對分化程度很高的序列比如基因調(diào)控序列的比對失效；由于時(shí)間消耗量大，針對新一代測序技術(shù)產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)，基于序列比對的方法已不切實(shí)際。因此在后基因組時(shí)代，生物序列分析急需更快速高效的非比對方法。馬爾科夫模型是刻畫隨機(jī)過程的重要模型，在生物序列分析的應(yīng)用有很長的歷史。比如，CpG島識別和基因發(fā)現(xiàn)的很多經(jīng)典方法都使用了馬爾科夫模型。

2、但過去往往是利用低階馬爾科夫模型，本文將討論高階馬爾科夫模型在生物序列分析中的應(yīng)用。主要工作如下：
　　1.馬爾科夫香農(nóng)熵最大化（MME)定階法。馬爾科夫模型在生物序列分析中的應(yīng)用很廣，但是對其階的識別問題關(guān)注較少，一般用x2統(tǒng)計(jì)量推斷或者用AIC/BIC信息標(biāo)準(zhǔn)方法識別。針對生物序列比較問題，如果利用高階馬爾科夫模型，則希望序列的信息盡可能多的被表征出來。本文我們首次提出了馬爾科夫香農(nóng)熵最大化（MME)的定階方法。多個(gè)數(shù)據(jù)集的測

3、試表明這種方法識別的階比AIC/BIC信息標(biāo)準(zhǔn)法識別的階高，并且在生物序列比較方面有明顯優(yōu)勢。
　　2.一維混沌游戲表示。Jeffrey提出的基于函數(shù)迭代的D N A序列的混沌游戲表示是一種一對一的二維圖形表示方法，它將DNA序列轉(zhuǎn)換成二維平面中的單位正方形區(qū)域的點(diǎn)集，由此將序列中不同長度的多聚體的頻率特異性表現(xiàn)為散點(diǎn)圖的不同區(qū)域的疏密特異性，還能將多聚體的不同層次的組合偏好性體現(xiàn)為散點(diǎn)圖的分形特征。因此DNA序列的混沌游戲表示被

4、廣泛應(yīng)用于DNA序列的特征描述。但是Jeffrey的混沌游戲是為DNA序列量身定做的表示方法，至多只能處理定義在包含k2個(gè)字符的集合上的序列。一維混沌游戲表示是基于類似函數(shù)迭代的一種一對一的數(shù)值表示方法，是將定義于任何有限字符集的符號序列映射為一維數(shù)軸上單位區(qū)間的數(shù)值序列，不僅可以處理DNA序列和RNA序列，還可以應(yīng)用于包含20種氨基酸的蛋白質(zhì)序列，甚至包含26個(gè)字母的英文文本序列。除了可視化效果，一維混沌游戲表示繼承了Jeffrey的

5、混沌游戲的其它所有特征。我們首次提出了一維混沌游戲表示的反演公式和用于生物序列k-串表示的結(jié)構(gòu)指數(shù)，并討論了一維混沌游戲表示與高階馬爾科夫模型的關(guān)系。應(yīng)用高階馬爾科夫模型的兩個(gè)關(guān)鍵問題是階的識別和大規(guī)模參數(shù)的估計(jì)。一維混沌游戲表示的這些性質(zhì)有助于高階馬爾科夫模型的階的識別和參數(shù)估計(jì)。
　　3.進(jìn)化樹重建。利用生物序列構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹，傳統(tǒng)的方法是在分子鐘假設(shè)之下對某種基因進(jìn)行比對，根據(jù)核酸或氨基酸替換矩陣獲得基因之間的進(jìn)化距離從而構(gòu)

6、建基因樹。這些基因一般具有相當(dāng)?shù)谋Ｊ匦?，比?6SrRNA，18S rRNA等等，但是在很多情況下，基于不同基因的基因樹并沒有一致性。由于基于比對針的方法的局限性，出現(xiàn)了很多無比對方法。廣泛應(yīng)用的組分矢量（CV)法是利用固定字長的詞頻作為刻畫基因組或蛋白組的特征向量，其中用到背景概率是利用高階馬爾科夫模型獲得的。受此啟發(fā)，我們首次提出直接利用高階馬爾科夫模型表示全蛋白質(zhì)組或者全基因組，將相應(yīng)的轉(zhuǎn)移概率矩陣作為刻畫序列的特征向量。其中階的

7、識別是利用我們新提出的馬爾科夫香農(nóng)熵最大化（MME)定階方法。多個(gè)全蛋白質(zhì)組和全基因組數(shù)據(jù)集的結(jié)果證實(shí)了這種非比對的發(fā)育樹重建方法很有效。
　　4.模體發(fā)現(xiàn)?；蚴荄NA序列中具有遺傳信息的基本單元，而影響和控制基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的是轉(zhuǎn)錄因子通過與基因調(diào)控元件（啟動子，增強(qiáng)子，沉默子等）中結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合實(shí)現(xiàn)的，這些結(jié)合位點(diǎn)是相對固定又重復(fù)出現(xiàn)的5-20bp長度的DNA序列模式，稱之為模體。理解基因表達(dá)是生物學(xué)中的重大挑戰(zhàn)，而基因調(diào)控