手性介孔材料的研究及其在色譜手性分離中的應用.pdf

1、當前,手性藥物在世界醫(yī)藥市場的份額逐年攀升。隨著人們對光學純手性藥物需求的急劇增加,建立快速的手性分離方法,對藥代動力學研究和手性藥物產品質量控制都具有十分重要的意義。本論文旨在開發(fā)出一類新型的手性固定相,包括從手性固定相(CSP)的鍵合基質和手性選擇配體兩方面進行研究,為建立快速、高效的手性藥物高效液相色譜(HPLC)方法提供新型分離材料?；诮陙斫榭撞牧系难芯砍晒?制備出適合做固定相鍵合基質的介孔硅材料,以在手性分離中得到廣泛應用

2、的環(huán)糊精為手性選擇劑,將衍生化的環(huán)糊精與介孔硅材料相結合,制備出性能優(yōu)良且能實現快速分離的新型環(huán)糊精類手性固定相,采用紅外光譜、XRD衍射、掃描電鏡、元素分析、熱分析、比表面測定等對產物進行基本表征,并對固定相的色譜分離性能進行了評價,為該類固定相將來的進一步開發(fā)利用提供理論依據。主要研究內容包括以下幾個方面:
　　 1、從手性分離的意義、常見的手性色譜固定相及其在色譜分離中的應用、介孔材料的發(fā)展及其在色譜分離中的應用等方面,較

3、全面地總結了近年來國內外手性固定相和介孔材料的研究進展,其中對環(huán)糊精類手性固定相的發(fā)展(CD CSP)及有序介孔材料在色譜分離中的應用進行了較詳細的評述,以此作為本論文工作的理論依據。
　　 2、在酸性條件下,以聚乙烯醚-聚丙烯醚-聚乙烯醚三嵌段共聚物(P123)為模板,十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)為共表面活性劑,正硅酸乙酯(TEOS)為硅源合成SBA-15介孔硅材料；以γ-[(2,3)-環(huán)氧丙氧]丙基三甲氧基硅烷(KH-5

4、60)為偶聯劑,通過環(huán)氧開環(huán)反應制備β-環(huán)糊精鍵合的SBA-15介孔硅材料,進一步用苯基異氰酸酯衍生化制備全苯基異氰酸酯化β-環(huán)糊精鍵合SBA-15固定相。對合成條件進行了探討,并對產物進行了相關表征。采用勻漿法恒壓填充制備色譜快速分析短柱(5cm),在RP-HPLC條件下,對烯丙洛爾、普萘洛爾、美西律、美托洛爾和吲哚心安5種常用的β-受體阻滯劑類藥物進行了手性對映體拆分。結果表明,五種手性藥物均在組成簡單的流動相中得到良好分離,單樣分

5、析時間顯著縮短(t<5min),既節(jié)約時間,又降低成本,表明該短柱具有較高的分離效率。
　　 3、在酸性條件下,以P123為模板,TEOS為硅源,1,3,5-三甲基苯(TMB)為擴孔劑,合成較大孔徑的SBA-15硅材料；以3-異氰酸酯基三乙氧基硅烷為偶聯劑,在溫和條件下將β-環(huán)糊精化學修飾到上述較大孔徑的SBA-15上,通過叔丁基衍生化延伸β-環(huán)糊精的疏水性腔體,增強配體與手性溶質間的相互作用,有利于得到更好的分離效果。對合成條

6、件進行了探討,并對產物進行了相關表征。在RP-HPLC條件下,評價了全叔丁基衍生化β-環(huán)糊精鍵合SBA-15固定相的基本色譜性能,在5cm色譜短柱上,拆分了11種堿性手性藥物,考察了流動相的組成、pH及流速等主要因素對手性色譜分離的影響,并探討了相關分離機理。實驗數據表明,大孔固定相更有利于實現快速分析,且重現性相對較好,可能是大孔內配體有更大的自由度,能有效地與溶質作用,從而達到手性識別的目的。
　　 4、先行合成了β-環(huán)糊精

7、-6-單取代氨乙基氨丙基三甲氧基硅烷手性單體(β-CD siloxane),然后以該手性單體和1,2-雙(三乙氧基硅基)乙烷(BTEE)為混合硅源,十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)為模板,采用水熱合成法首次直接制備得到孔道中含有環(huán)糊精的新型手性介孔材料,對產物進行苯基異氰酸酯化后得到孔道中雜合β-環(huán)糊精的有機-無機介孔分離材料(β-CD PMO)。在RP-HPLC及NP-HPLC條件下,分別考察新型手性分離材料對常見含氮堿性藥物對映體的

8、拆分能力。結果表明,該材料適用于反相、正相手性分離模式,采用簡單的流動相在相近的酸度條件,實現了十幾種堿性藥物的手性分離,即使未進行優(yōu)化,最大手性選擇因子(α)也可達到2.42。一方面,硅材料骨架中含乙基,本身提供一定的疏水性,為環(huán)糊精疏水性穴腔的包結作用提供協同作用；另一方面負載在孔內壁上的環(huán)糊精易裸露在流動相中,能與溶質進行有效的手性識別作用。采用共縮聚法制備孔道中含環(huán)糊精的手性分離材料,無需經過鍵合反應,環(huán)糊精就可被均勻和穩(wěn)定地分