pH響應(yīng)性介孔二氧化硅-美托洛爾控釋體系的制備及釋藥機(jī)理研究.pdf

1、介孔二氧化硅納米粒子(MSN)作為熱門的介孔材料，廣泛應(yīng)用在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其是在作為藥物載體方面。MSN具有生物相容性好、比表面積大、孔徑和孔道可調(diào)等優(yōu)點(diǎn)，孔道內(nèi)可以負(fù)載各種類型藥物分子，而且其孔表面存在的大量硅羥基，為接枝其它活性有機(jī)基團(tuán)、改性載體特性、改善藥物釋放行為提供了的位點(diǎn)，因此，MSN是較為理想的藥物緩釋及控釋材料之一。本論文開展pH響應(yīng)性介孔二氧化硅/美托洛爾控釋體系的研究，擬應(yīng)用于晨時(shí)高發(fā)的心腦血管疾病的預(yù)防和治療，其

2、首要關(guān)鍵是要求實(shí)現(xiàn)晚間口服給藥、晨時(shí)釋放，因此，該控釋體系要求具有明顯的pH響應(yīng)性，即在酸性胃酸環(huán)境下不釋放或者釋放量低，進(jìn)入中性的腸道后開始釋放。其次，由于美托洛爾藥物分子本身的水溶性較差，常以酒石酸美托洛爾(metoprolol tartrate，MPT)和琥珀酸美托洛爾（Metoprolol succinate，MPS）形式應(yīng)用，分子體積較大，MSN的孔徑和孔道結(jié)構(gòu)對(duì)于藥物分子的吸附和擴(kuò)散釋放有明顯影響。為獲得具有良好pH響應(yīng)性的

3、介孔二氧化硅/美托洛爾控釋體系，MSN孔徑對(duì)美托洛爾藥物分子的控釋機(jī)理，以及介孔二氧化硅/美托洛爾體系pH敏感性的實(shí)現(xiàn)，是本論文的重點(diǎn)研究?jī)?nèi)容。
　　1、隨著分子模擬技術(shù)的不斷成熟和應(yīng)用面拓寬，近年來，其在MSN領(lǐng)域的研究也日益增多并受到研究者的青睞。應(yīng)用分子模擬方法，在原子水平上研究MSN對(duì)美托洛爾的吸附和釋藥機(jī)理，可為后續(xù)pH響應(yīng)性介孔二氧化硅/美托洛爾控釋體系的設(shè)計(jì)和制備，提供有效的理論指導(dǎo)。本研究具體研究方法為，在實(shí)驗(yàn)室前

4、期研究結(jié)果基礎(chǔ)上，選取3nm、6nm、11nm和15nm四種孔徑的MSN，采用Material Studio軟件進(jìn)行建模，以MPT為藥物模型，計(jì)算了不同大小孔徑的藥物吸附性能，然后對(duì)各個(gè)體系應(yīng)用分子動(dòng)力學(xué)模擬，計(jì)算了不同孔徑中整體藥物分子的均方位移(MSD)，探索了孔徑尺寸對(duì)MPT藥物分子擴(kuò)散性能的影響規(guī)律。結(jié)果顯示，可以通過改變介孔二氧化硅的孔徑大小來調(diào)節(jié)藥物分子在孔道中的擴(kuò)散速率，由此決定其釋放行為。
　　2、選取蠕蟲狀MSN

5、(孔徑9nm)和MCF-26型MSN（孔徑11nm），對(duì)兩種美托洛爾（MPT和MPS）藥物進(jìn)行了負(fù)載和緩釋測(cè)試，驗(yàn)證MSN孔徑大小對(duì)藥物釋放行為的影響規(guī)律。兩種MSN經(jīng)TEM、XPS、XRD、BET氮?dú)馕矫摳降确椒ㄟM(jìn)行表征后，采用藥液浸漬法制備載藥MSN，然后分別置于模擬腸液(SIF)和模擬胃液(SGJ)中進(jìn)行釋放。結(jié)果顯示，孔徑較大的MCF-26載藥體系，其緩釋行為優(yōu)于蠕蟲狀MSN體系，藥物釋放率也明顯高于后者，但爆發(fā)釋放明顯。

6、r>　　3、為實(shí)現(xiàn)釋放體系的pH敏感性，考察了將氨基引入MCF-26型MSN孔表面對(duì)MPT和MPS在SIF和SGJ中釋放行為的影響。具體方法是通過在溶有3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)的甲苯中回流，將氨基接枝到孔表面，采用藥液浸漬法制備載藥MSN，然后分別置于模擬腸液(SIF)和模擬胃液(SGJ)中進(jìn)行釋放。結(jié)果顯示，氨基化改性的MCF-26，并沒有使兩種藥物的釋放表現(xiàn)出明顯的pH敏感性，爆發(fā)釋放明顯，而且隨著改性氨基含量的增加，藥

7、物釋放率出現(xiàn)了下降的趨勢(shì)。
　　4、選取具有腸溶特性的酰化明膠和聚丙烯酸樹脂Ⅱ聚合物，對(duì)MCF-26/美托洛爾體系進(jìn)行包覆，研究了獲得pH響應(yīng)性介孔二氧化硅/美托洛爾控釋體系的可行性。具體方法是將負(fù)載有美托洛爾的MCF-26懸浮于?；髂z或聚丙烯酸樹脂Ⅱ溶液中，采用乳液法或者沉淀法，干燥后得到聚合物包覆微球。將它們分別置于模擬腸液(SIF)和模擬胃液(SGJ)中進(jìn)行釋放。結(jié)果顯示，兩種體系都表現(xiàn)出明顯的pH敏感釋放行為，在SGJ中