低分子肝素在腎臟病抗凝治療中應(yīng)用

1、,溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科,低分子肝素在腎臟病抗凝治療中的應(yīng)用,金領(lǐng)微,2014年06月05日,內(nèi) 容,,,,,腎病綜合征,,,,,血液透析,,,內(nèi)瘺血栓,腎病綜合征與血栓形成,1937年Rayer首先報(bào)道NS患者腎靜脈血栓形成1949年Addis發(fā)現(xiàn)NS患者易發(fā)深靜脈血栓 NS血栓發(fā)生率: 成人10-40%，兒童 1.8-5.0%血栓形成是NS患者常見致死、致殘?jiān)?血流變化：血流停滯與渦流,血管壁的損傷：管壁破損,血流

2、性質(zhì)的改變：血小板數(shù)凝血因子抗凝物纖溶物付凝現(xiàn)象,,膠原微纖維,,血小板聚集,,凝血因子釋放,,,,,,,,血栓形成,血栓形成是凝血系統(tǒng)被激活的結(jié)果,腎病綜合征 (Nephrotic syndrome NS),最為常見的一組腎小球疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)(三高一低)大量蛋白尿，超過(guò)3.5g/d低蛋白血癥, 白蛋白低于30g/L水腫高脂血癥,其中①②兩項(xiàng)為診斷所必需。,血栓形成機(jī)理,,促凝物質(zhì)的增多（Fib、

3、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ因子）抗凝物質(zhì)減少（抗凝血酶Ⅲ、抗纖溶酶、a1抗胰蛋白酶等）血液濃縮（低蛋白血癥、高脂血癥）纖溶活性受抑制，纖溶作用減弱血液粘滯度增高利尿藥物的不合理應(yīng)用大量糖皮質(zhì)激素治療內(nèi)皮損傷血小板功能亢進(jìn),腎靜脈血栓最為常見，發(fā)生率 10-40% 易發(fā)于膜性腎?。?5-50%）、膜增生性腎小球腎炎易并發(fā)肺梗塞 肢體深靜脈血栓易發(fā)于膜性腎病易并發(fā)肺梗塞肺栓塞,NS血栓形成類型,栓子源于腎靜脈 和下肢近端

4、靜脈多數(shù)無(wú)癥狀，通過(guò)肺通氣/灌注掃描檢查診斷,深靜脈血栓形成,,在所有的致命PE病例中有小于一半的病例是在瀕臨死亡前檢查出來(lái)的,大約有80%的DVT患者無(wú)臨床癥狀,,Goldhaber SZ, et al. American Journal of Medicine 1982;73:822-826.Lethen H, et al. American Journal of Cardiology 1997;80:1066-1069.Sa

5、ndler DA, et al. J. Royal Soc. Med. 1989; 82:203-205.,,NS中靜脈血栓栓塞危害性,50%,NS中靜脈血栓栓塞危害性,血栓形成的一般治療,抗血小板藥物抗凝藥物 肝素和低分子量肝素口服抗凝劑水蛭素與重組水蛭素抗凝血酶制劑溶栓藥物,LMWH在腎病中應(yīng)用指征,原發(fā)性NS 血漿白蛋白＜25g/L難治性NS（ FSGS 、膜性腎病、膜增）繼發(fā)性NS糖尿病腎病腎臟淀粉樣變

6、SLE、LN（III、IV、V）壞死性血管炎抗心肌磷脂抗體綜合征（APS）腎小球腎炎急進(jìn)性腎小球腎炎,腎病綜合征抗凝時(shí)機(jī),血漿白蛋白6g/L抗凝血酶濃度1mg/L,Silverstein MD et al. Arch Intern Med 2001;158:585-593,NS中LMWH的應(yīng)用劑量,以 抗Xa活性（國(guó)際單位）IU表示無(wú)臨床癥狀者：預(yù)防劑量 70-85 AXa U /kg qd 皮下注射 血漿白蛋白<

7、 25g/L出現(xiàn)臨床癥狀者 治療劑量 150-200AXaU/kg 一次或分次 血纖維蛋白原升高﹥6g/L伴臨床癥狀者 LMWH治療初期聯(lián)合中小劑量尿激酶 （5~10萬(wàn)U）治療1~2周,,低分子肝素的治療機(jī)制,,,,,,LMWH,,抗栓抗凝,,,修補(bǔ)電荷屏障,,利尿作用,,調(diào)節(jié)血脂,,促進(jìn)NS的早期緩解促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解抑制細(xì)胞外基質(zhì)

8、合成改善高凝狀態(tài)改善腎臟微循環(huán)減少尿蛋白升高血漿白蛋白降低血脂,抗炎抗增殖作用,低分子肝素治療靜脈栓塞,治療前,治療后,20歲，女性膜性增生性腎小球性腎炎治療54天,76，女性系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療61天,低分子肝素治療深靜脈血栓,治療深部靜脈血栓形成，可有效防止血栓體積增大，預(yù)防復(fù)發(fā)，且嚴(yán)重出血的發(fā)生率低。使用簡(jiǎn)便，無(wú)需特別監(jiān)測(cè)，適于門診患者治療血栓栓塞。對(duì)于確診為靜脈血栓栓塞者，可給予低分子肝素、華法

9、林。依諾肝素鈉1mg/kg q12h或1.5mg/kg/d，ih，單次給藥不超過(guò)180mg。,Buler HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Chest, 2004，126 (suppl) :401S-428 S.,依諾肝素與血液透析抗凝,血液透析抗凝常用藥物,肝素（ UFH ）VS低分子肝素,對(duì)凝血因子Ⅱ的影響小，出血風(fēng)險(xiǎn)性小量一效反應(yīng)可預(yù)測(cè)性強(qiáng)皮下注射藥效好生物利用度高（90%以上）血漿半衰期延

10、長(zhǎng)不易受血小板第4因子滅活肝素誘發(fā)的血小板減少癥骨病的發(fā)生率低對(duì)脂質(zhì)代謝紊亂影響小,抗凝效果無(wú)法預(yù)測(cè)皮下注射藥效差生物利用度差半衰期短（30一150min）容易被人體天然滅活劑PF4滅活干擾血小板功能導(dǎo)致血小板減少癥導(dǎo)致骨質(zhì)疏松容易影響脂質(zhì)代謝容易,低分子肝素,肝素,依諾肝素,豬腸粘膜的肝素苯甲基酯進(jìn)行堿性降解而制得的低分子肝素鈉鹽大多數(shù)分子鏈的未降解端為雙鍵結(jié)構(gòu)；平均分子量為4300道爾頓半衰期3.5—4

11、.1 h依諾肝素主要作用于Xa因子，抗Xa/IIa=3.8/1；從上源截?cái)郔la的生成，抗凝效果優(yōu)于普通肝素。,低分子肝素不同屬性,PMN多形核白細(xì)胞,是機(jī)體非特異性免疫的重要組成部分,在機(jī)體抵御微生物入侵、促進(jìn)炎癥發(fā)生、發(fā)展及消退中起關(guān)鍵性的作用。,三種不同的低分子肝素比較,*,*,12名健康男性，靜脈使用低分子肝素,對(duì)血透患者血脂的影響,27名普通肝素抗凝VS 22名依諾肝素抗凝透析6月后比較兩組脂質(zhì)代謝指標(biāo),依諾肝素抗凝9月

12、后對(duì)比透析前后脂質(zhì)代謝指標(biāo),,,肝素VS依諾肝素—血小板反應(yīng)性,依諾肝素使用后血小板反應(yīng)性較肝素低,依諾肝素,肝素,依諾肝素與肝素比較對(duì)凝血指標(biāo)的影響,PF1+2在依諾肝素和肝素使用后均明顯下降透后TAT因兩種抗凝方式不同，其值有明顯差異,依諾肝素的劑量與PF1+2和TAT值相關(guān)TAT與依諾肝素劑量呈負(fù)相關(guān),TAT： 凝血酶抗凝血酶復(fù)合物 F1+2：凝血酶原片段1+2,與肝素比較，抗凝效果良好,TAFI：凝血酶激活的

13、纖溶抑制物TAT： 凝血酶抗凝血酶復(fù)合物F1+2：凝血酶原片段1+2PAP：纖維蛋白溶酶-抗纖維蛋白溶酶復(fù)合物,依諾肝素對(duì)凝血指標(biāo)的影響,薈萃分析數(shù)據(jù)處理基本步驟,1.效應(yīng)量的選擇和各獨(dú)立研究的效應(yīng)量大小的計(jì)算； 2.異質(zhì)性檢測(cè)； 3.計(jì)算平均效應(yīng)量； 4. 偏倚檢測(cè)。,1.效應(yīng)量的選擇和各獨(dú)立研究的效應(yīng)大小的計(jì)算,1）效應(yīng)量的選擇 效應(yīng)量（effect size / ES）：定量

14、測(cè)量一種因素與另一因素之間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的統(tǒng)計(jì)量。 ① 二分類變量：比值比（OR），絕對(duì)危險(xiǎn)度（AR）；相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）；風(fēng)險(xiǎn)差(RD)等。 ② 連續(xù)變量：加權(quán)均差（WMD）；標(biāo)準(zhǔn)化均差（SMD）；Hedges’g等。,各獨(dú)立研究效應(yīng)大小計(jì)算,① 二分類變量效應(yīng)量計(jì)算（以比值比/OR為例） OR：指病例組中暴露人數(shù)(a)與非暴露人數(shù)(b)的比值除以對(duì)照組中暴露人數(shù)(c)與非暴露(d)人數(shù)的比值

15、。 公式表示為：OR=(a/b) / (c/d)=ad/bc,②連續(xù)型變量效應(yīng)量的計(jì)算（基于標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 / SMD的 Hedges’g ）,X1：病例組平均值 SMD=(X1-X2)/S X2：對(duì)照組平均值 N1：病例組樣變量

16、 N2：對(duì)照組樣本量 S ：總的標(biāo)準(zhǔn)差 S1：病例組標(biāo)準(zhǔn)差

17、 S2：對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)差 Hedges’g=SMD*J J ：校正因子 J=1-[3/4*(N1+ N2-3)],薈萃分析的結(jié)果通常以森林圖的形式展出,研究結(jié)果(線寬表示其95%CI),研究結(jié)果點(diǎn)估計(jì)值,其大小代表該研究在Meta分析中的權(quán)重,無(wú)效應(yīng)線,各個(gè)研究合并后的效應(yīng)估計(jì),),),,,,,薈萃分析—評(píng)價(jià)血透中使用LMWH對(duì)比UFH其出血及血栓形成風(fēng)險(xiǎn),,,,,,J

18、Am Soc Nephrol 15: 3192–3206, 2004,薈萃分析的局限性,1 .沒有納入全部研究； 2 .不能提取全部數(shù)據(jù)； 3 .發(fā)表偏倚； 4 .無(wú)法解決本身就存在問題的研究結(jié)果。,單劑量依諾肝素注射藥代動(dòng)力學(xué),60 IU/kg,依諾肝素-抗凝方式-透析方式,靜脈,動(dòng)脈,單劑量50 IU/kg，平均3700 IU,單劑量1200 IU 然后持續(xù)400 IU/h,抗Xa因子

19、活性在不同的抗凝方式區(qū)別無(wú)明顯意義,單劑量注射VS單劑量+持續(xù)輸注,105名血透患者：50IU/kg,152名血透患者，1200IU+400IU/h，,抗Ⅹa因子活性,抗Ⅹa因子活性,曲線下面積無(wú)明顯差別，兩種抗凝方法無(wú)明顯差別,TAT濃度,TAT濃度,抗Ⅹa因子活性下降原因消耗多于濾過(guò)，可能是因?yàn)槠鋷ж?fù)電荷的關(guān)系,依諾肝素-抗凝方式-透析方式,在HD和HF治療中呈現(xiàn)類似的結(jié)果,凝血酶-抗凝血酶III 復(fù)合物濃度,單劑量,單劑量

20、+持續(xù)輸注,HD,HD,HF,HF,HDF,HDF,靜脈,動(dòng)脈,不同透析方式對(duì)依諾肝素的抗凝影響,單劑量抗凝以及單劑量+持續(xù)輸注依諾肝素時(shí)HD和HDF，HD和HF的動(dòng)靜脈端 TAT AUC均有顯著差異,出血風(fēng)險(xiǎn)與腎功能,出血風(fēng)險(xiǎn)與低分子肝素的多糖鏈長(zhǎng)度有關(guān)，分子量越小，負(fù)電荷越少，經(jīng)腎臟排泄越多，抗IIa因子與抗Xa因子比值活性越弱，經(jīng)肝臟排泄比例越小。2005-2006年澳大利亞藥物不良反應(yīng)咨詢委員會(huì)(ADRAC) A

21、DRAC對(duì)腎病患者使用依諾肝素提出如下建議: 1.在使用依諾肝素前應(yīng)評(píng)估患者的腎功能，因腎病患者清除低分子肝 素能力有所下降。 2.重度慢性腎病患者(腎小球?yàn)V過(guò)率<30ml/min )，使用依諾肝素的劑量范圍應(yīng)為1 mg/kg,bid或1.5 mg/kg,qd或1mg/kg,qd。 3.在使用依諾肝素過(guò)程中應(yīng)加以監(jiān)測(cè)。評(píng)價(jià)出血風(fēng)險(xiǎn)（消化道出血，潰瘍，血小板減少癥等）參考同時(shí)使用藥物相互影響（抗血小板藥物

22、，非甾體類激素）,Australian Adverse Drug Reactions Bulletin[J].2006,25(4):14-15.,腎功能不全與依諾肝素劑量,據(jù)圖可推測(cè)CrCl <20 mL/min的患者依諾肝素的清除率大約降低50%,American Journal of Kidney Diseases, Vol 43, No 3 (March), 2004: pp 531-537,依諾肝素清除率,臨床研究,肌酐&

23、gt;=2.0mg/dl，正常腎功能患者相比，雖然使用小劑量依諾肝素(0.62 mg/kg bid vs 0.76 mg/kg bid)，腎功能不全的患者出血風(fēng)險(xiǎn)明顯加大(30% VS 2%)。 ——Pharmacotherapy 20:771-775, 2000不管應(yīng)用依諾肝素還是肝素，有嚴(yán)重腎功能不全的患者出血風(fēng)險(xiǎn)明顯高于腎功能正常者（分別為7.5%

24、VS 1.2% 和5.8% VS 1.0%） (p 30 mL/min患者（ 8.3% vs 2.4%; OR：3.88），如果按照經(jīng)驗(yàn)調(diào)整劑量，則其風(fēng)險(xiǎn)明顯減?。?.9% vs 1.9%; OR：0.58 ）。 ——Ann Intern Med. 2006;144:673-684.,CrCl≤30ml/min患者使用LMWH對(duì)比CrCl>30ml/min

25、者出血風(fēng)險(xiǎn),,Ann Intern Med. 2006;144:673-684.,CrCl≤30ml/min患者使用依諾肝素對(duì)比CrCl>30ml/min者出血風(fēng)險(xiǎn),,CRF患者凝血酶生成時(shí)間和抗Xa因子活性的關(guān)系,隨著肌酐清除率的下降，TGT延長(zhǎng),根據(jù)不同透析器通量確定劑量,高通,低通,透析器通量可以影響依諾肝素抗Ⅹa因子活性應(yīng)根據(jù)不同通量確定劑量,低分子肝素在內(nèi) 瘺血栓中使用,,靶向注射尿激酶聯(lián)合低分子肝素治療血透患者動(dòng)靜脈