新藥立項報告模板

1、尼伐他汀立項報告一、項目概述[1]1.項目名稱通用名：尼伐他汀、依他他汀英文名：nisvastatin，pitavastatin，itavastatin結(jié)構(gòu)式：劑型：口服片劑，每天一次2、4、8毫克。2.技術(shù)來源日本三共制藥（Sankyo）研制，2003年底在上市，NovartisAG公司獲得開發(fā)銷售的權(quán)利。項目代號：NK104。3.作用機(jī)理[12](1)對HMGCoA還原酶的作用尼伐他汀為羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMGCoAR

2、I)。通過抑制控制體內(nèi)膽固醇合成限速酶HMGCoA還原酶的活性而阻斷或減少體內(nèi)膽固醇合成，刺激低密度脂蛋白(LDL)受體增加，有效地清除體內(nèi)LDL，這類藥物的開發(fā)和應(yīng)用被認(rèn)為是防治心血管病的一個突破性進(jìn)展。(2)對LDL受體的影響細(xì)胞表面特異性LDL受體，是清除LDL的主要途徑，其合成速率與細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量呈負(fù)相關(guān)性。他汀類藥抑制膽固醇合成，降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量，因而刺激細(xì)胞表面LDL受體合成和數(shù)量增加。LDL通過與肝內(nèi)特異LDL受體和

3、其它組織中LDL受體(LDL降解部位)的結(jié)合而從循環(huán)中清除，在溶酶體中LDL降解釋出膽固醇并被攝入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)狀組織中。(3)對脂質(zhì)和脂蛋白濃度的影響LDL的前體是肝臟合成的極低密度脂蛋白(VLDL)，VLDL被脂蛋白酶水解變成VLDL殘體，后者進(jìn)一步水解變成LDL。上述3種脂蛋白均可被肝細(xì)胞表面LDL受體清除。一般情況下，VLDL和VLDL殘體約50%被LDL受體清除，減少LDL的形成。循環(huán)中的LDL約60%～80%通過LDL受體途徑清除。

4、所以LDL受體通過影響循環(huán)中的LDL形成率和清除率來控制LDL的水平。圖1.他汀降血脂作用機(jī)制4.國內(nèi)、外研發(fā)與市場現(xiàn)狀臨床、流行病學(xué)研究和病理學(xué)研究表明，人類第冠心病和動脈粥樣硬化的形成與演化過程中低密度脂蛋白LDLC是一個主要危險因素，尋找降低LDLC水平的藥物一直是關(guān)注的熱點。近年來，他汀即羥甲基戊二酰輔酶A（HMGCoA）的發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是防治心血管病的一個突破性進(jìn)展，短短10年中已占據(jù)世界80％的降血脂藥市場，各大國際醫(yī)藥公司紛紛

5、投巨資研究新的他汀藥物，1999年底，全球各種他汀藥物的總銷售額已達(dá)105億美元。最近，AstraZeneca公司開發(fā)的羅蘇伐他?。≧osuvastarin，ZD4522）[3]和NovartisAG公司開發(fā)的尼伐他?。╪isvastatin）是國外最新研究的兩個他汀類新藥，臨床資料表明它們是目前他汀類藥物中療效最好的，被稱為超級他汀。其中羅蘇伐他汀（商品名）已于2002年底在美國上市。國外專家預(yù)計這兩個超級他汀的上市將改變目前他汀類藥

6、物的市場競爭格局。尼伐他汀已于1999年11月在注冊，并在美國進(jìn)行臨床試驗，2003年底在首先上市。表1.已上市的他汀類藥物序號通用名商品名研發(fā)公司來源阿托伐他汀7.0柏伐他汀1232Rathepaticmicrosomes西立伐他汀1.31HumanHepG2cells氟伐他汀31852Rathepatocytes2.579HumanHepG2cells52Rathepatocytes洛伐他汀2732Rathepatocytes132

7、9HumanHepG2cells1230HumanHepG2cells9.250HumanHepG2cells4146Rathepatocytes2.35HumanHepG2cells20.64尼伐他?。∟K104）1.70.13Ratliver普伐他汀4037.7198Rathepatocytes26100Rathepatocytes8.95.92.4Ratliver2.30.005Rathepatocytes羅素伐他汀111.12R

8、athepatocytes辛伐他汀312HumanHepG2cells0.942.80.36Ratliver0.22.安全性他汀藥物良好的降脂效果已得到公認(rèn)，但自從西立伐他汀因橫紋肌溶解而撤市，他汀藥物的安全性受到了懷疑。這主要是因為西立伐他汀、阿托伐汀、洛伐他汀、辛伐他汀在體內(nèi)的代謝通過細(xì)胞色素P4503A4進(jìn)行代謝和生物轉(zhuǎn)換的，氟伐他汀通過P4502C9進(jìn)行代謝，而研究表明尼伐他汀的代謝不通過細(xì)胞色素P450，因此發(fā)生藥物相互作用可

9、能性相對較小。動物試驗[15－16]和臨床研究[1]也證明其應(yīng)用安全，耐受良好，副反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似。3.臨床研究研發(fā)尼伐他汀的NovartisAG公司宣稱[13]，4mg的尼伐他汀可降低47％的LDL，8mg和16mg的較高劑量能分別降低53％和60％的LDL；除阿托伐他汀外，目前已上市的他汀降低LDL的程度在25－35％之間；而阿托伐他汀最多可降低50－60％的LDL，但一般患者服用阿托伐汀每天1020毫克，12周后的TC下降2