哮喘臨床病理生理學(xué)

1、1995年6月，在希臘Paros召開的國際哮喘會議上，國際著名哮喘專家、澳大利亞醫(yī)生Woolcock和英國醫(yī)生Barnes等指出了細(xì)胞因子、粘附分子、炎性細(xì)胞、炎性介質(zhì)和神經(jīng)肽是誘發(fā)支氣管哮喘的氣道炎癥的重要因素，同時會議上許多作者還提出了除氣道炎癥外，氣道平滑肌異常和神經(jīng)調(diào)節(jié)因素均在支氣管哮喘的發(fā)病過程中具有重要作用。1995年在美國紐約召開的美國免疫和變態(tài)反應(yīng)學(xué)會(AAAI)的第51屆年會卜的997篇論文中，與氣道炎癥相關(guān)的論文竟有

2、近400篇，顯示了支氣管哮喘的氣道炎癥機(jī)制成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，同時這些論文還進(jìn)一步證實(shí)了氣道炎癥是支氣管哮喘的病理生理學(xué)各階段中最主要的病理改變。有關(guān)對支氣管哮喘的氣道炎癥的性質(zhì)和命名，在目前的呼吸學(xué)界和臨床醫(yī)學(xué)書刊中并不統(tǒng)一，有的籠統(tǒng)稱之為氣道炎癥(airwayinflammation)，有的稱之為非特異性氣道炎癥(nonspecificairwayinflammation)。近年來隨著對支氣管哮喘免疫學(xué)和變態(tài)反應(yīng)學(xué)研究的進(jìn)展，許多作

3、者進(jìn)一步提出了氣道變應(yīng)性炎癥(airwayallergicinflammation)的概念，特指由變應(yīng)原、某些職業(yè)性因素等引起的氣道炎癥。由于氣道高反應(yīng)性、氣道通氣障礙、遲發(fā)相哮喘反應(yīng)和氣道炎癥關(guān)系密切，因此本章分三節(jié)著重從氣道高反應(yīng)性、氣道通氣障礙、遲發(fā)相哮喘反應(yīng)和氣道炎癥的關(guān)系探討支氣管哮喘的病理生理學(xué)。第一節(jié)氣道高反應(yīng)性與支氣管哮喘第一節(jié)氣道高反應(yīng)性與支氣管哮喘氣道高反應(yīng)性是指氣道對于各種刺激物如藥物、變應(yīng)原、化學(xué)因素、運(yùn)動、冷空

4、氣等呈高度敏感狀態(tài)，是支氣管哮喘的重要病理生理學(xué)改變。氣道高反應(yīng)性的發(fā)生機(jī)理較為復(fù)雜，詳細(xì)的調(diào)節(jié)機(jī)制至今尚未完全明確。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，氣道高反應(yīng)性是支氣管哮喘的主要特征和診斷依據(jù)，氣道反應(yīng)性的高低可以直接反映支氣管哮喘的嚴(yán)重程度，是目前判斷哮喘病情輕重和嚴(yán)重程度分級的主要指標(biāo)之一，并對判斷支氣管哮喘的預(yù)后提供了重要的參考資料。對于輕度支氣管哮喘或患有變應(yīng)性鼻炎而哮喘處于潛伏期時的病人，氣道高反應(yīng)性可能是唯一的臨床特征和診斷依據(jù)，氣道高

5、反應(yīng)性的早期發(fā)現(xiàn)對于支氣管哮喘的預(yù)防和早期治療具有重要的指導(dǎo)作用。目前大多數(shù)臨床醫(yī)生將氣道高反應(yīng)性作為早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷支氣管哮喘的主要依據(jù)之一，并根據(jù)氣道反應(yīng)性的高低程度來判斷支氣管哮喘的預(yù)后，同時可通過服藥前后的氣道反應(yīng)性的改變來判斷治療哮喘藥物的抗炎活性和臨床療效。此外，對于支氣管哮喘的基礎(chǔ)研究來講，探明氣道高反應(yīng)性的發(fā)生機(jī)制對闡明哮喘的發(fā)生機(jī)制具有重要意義。一、氣道高反應(yīng)性與氣道炎癥一、氣道高反應(yīng)性與氣道炎癥越來越多的研究表明，

6、氣道炎癥是引起氣道高反應(yīng)性的主要機(jī)理。80年代初期以來陸續(xù)出現(xiàn)了許多氣道高反應(yīng)性與氣道炎癥密切相關(guān)的報(bào)道，1986年Chung等正式提出氣道炎癥是引起氣道高反應(yīng)性的主要機(jī)理的論點(diǎn)以后，有關(guān)這方面的研究越來越多，許多研究已深入到細(xì)胞和分子水平，參與氣道變應(yīng)性炎癥的許多細(xì)胞因子和粘附分子、多種細(xì)胞和諸多介質(zhì)均參與了氣道高反應(yīng)性的調(diào)節(jié)。近年的研究證實(shí)氣道高反應(yīng)性的哮喘病人的氣道內(nèi)大部分T淋巴細(xì)胞是可以產(chǎn)生白細(xì)胞介素4的TH2細(xì)胞，并證實(shí)了白細(xì)

7、胞介素一4濃度增高和具有誘導(dǎo)IgE合成的活性，而產(chǎn)生γ干擾素的TH1細(xì)胞僅占少數(shù)。研究還發(fā)現(xiàn)給支氣管哮喘病人支氣管激發(fā)試驗(yàn)后的外周血和支氣管肺泡灌洗液中的可溶性細(xì)胞間粘附分子l(sICAM1)、VCAM1、E選擇素的表達(dá)均明顯增強(qiáng)，氣道內(nèi)炎性細(xì)胞表面的Macl、LFA在氣道高反應(yīng)性的發(fā)生過程中，植物神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)起著重要作用。其中β腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)、a腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)、膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)、非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)均參與氣道高反應(yīng)性的

8、調(diào)節(jié)。（一）（一）β腎上朦素能神經(jīng)系統(tǒng)對氣道高反應(yīng)性的調(diào)節(jié)作用腎上朦素能神經(jīng)系統(tǒng)對氣道高反應(yīng)性的調(diào)節(jié)作用雖然到目前為止仍未能證實(shí)支氣管平滑肌分布有交感神經(jīng)纖維，但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實(shí)人的肺與支氣管內(nèi)有大量的高密度β2腎上腺素能受體，這些受體分布于肺和支氣管內(nèi)的各種細(xì)胞中包括氣道平滑肌細(xì)胞，而且也證實(shí)了刺激交感神經(jīng)或興奮β腎上腺能受體確實(shí)能引起支氣管擴(kuò)張。研究證實(shí)在氣道反應(yīng)性增高的哮喘病人的氣道平滑肌細(xì)胞上，β2腎上腺素能受體的數(shù)目減少或受體

9、功能減弱可以導(dǎo)致氣道平滑肌的失弛緩狀態(tài)。最近有人提出“β受體功能轉(zhuǎn)換”的假設(shè)，并認(rèn)為哮喘病人的β腎上腺素能受體的功能轉(zhuǎn)換所導(dǎo)致的病理生理學(xué)改變在氣道高反應(yīng)性發(fā)生中起重要作用。（二）（二）a腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)對氣道高反應(yīng)性的調(diào)節(jié)作用腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)對氣道高反應(yīng)性的調(diào)節(jié)作用通過對人類支氣管的腎上腺素受體的研究證實(shí)，氣道內(nèi)可能存有引起氣管平滑肌收縮的a1腎上腺素能受體，這些受體主要分布于小氣道中。同時研究證實(shí)哮喘病人的氣道平滑肌對a1腎上腺

10、素能受體的反應(yīng)有所增加，而正常人對a1腎上腺素能卻無反應(yīng)，這可能是哮喘病人導(dǎo)致氣遭高反應(yīng)性的原因之一。(三）膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)對氣道高反應(yīng)性的調(diào)節(jié)作用三）膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)對氣道高反應(yīng)性的調(diào)節(jié)作用迷走神經(jīng)可引起支氣管平滑肌收縮、腺體分泌增加等病理生理學(xué)改變，動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)給家兔和犬切斷迷走神經(jīng)后可以引起支氣管的自主性擴(kuò)張和對組胺刺激的反應(yīng)性減弱，提示了膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)參與了氣道高反應(yīng)性的調(diào)節(jié)。（四）非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)對氣道高反應(yīng)性的調(diào)節(jié)作

11、用（四）非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)對氣道高反應(yīng)性的調(diào)節(jié)作用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已證實(shí)，除腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)外，支氣管組織中還分布有非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，該系統(tǒng)主要釋放多肽類遞質(zhì)。非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)主要分為抑制性神經(jīng)和興奮性神經(jīng)二部分，刺激抑制性神經(jīng)可以使之釋放血管活性肽，從而引起氣管平滑肌松弛；而刺激興奮性神經(jīng)則可使之釋放P物質(zhì)等引起氣道平滑肌收縮。根據(jù)目前的研究水平推測抑制性神經(jīng)和興奮性神經(jīng)功能的平衡和失調(diào)在氣道高反應(yīng)