主要異議處理和相關(guān)問題解答

1、主要異議處理,,Q&A 1,關(guān)于Fc片段是否預(yù)示著潛在的風(fēng)險 Lucentis理論認為在視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞上的FcRn受體能和含F(xiàn)c段的完整單抗（貝伐單抗),及融合蛋白（康柏西普和阿柏西普）結(jié)合，可能使后三種藥更容易的被轉(zhuǎn)移入全身血液循環(huán)中，造成不良反應(yīng)。,康柏西普的藥代動力學(xué)（恒河猴玻璃體注射實驗）,結(jié)果顯示：0.5mg一次玻璃體腔給藥后，超過15天藥物仍能在眼內(nèi)各組織檢測到，包括脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜，玻璃體內(nèi)濃度最高,[1]

2、 Ming Zhang et al, The Pharmacology Study of a New Recombinant Human VEGF Receptor-Fc Fusion Protein on Experimental Choroidal Neovascularization, PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009,,臨床前研究,康柏西普的藥代動力學(xué)（恒河猴玻璃體注射

3、實驗）,0.5mg玻璃體腔注射后：康柏西普注射后大約4小時后能在血清中檢測到，34小時后達到峰濃度5ng/ml，這比玻璃體內(nèi)濃度低1000倍；而0.5mg雷珠單抗血清6小時達峰濃度150ng/ml。玻璃體注射后15天后很難在血清中測到康柏西普，半衰期是4~5天，而雷珠單抗為3.59天,雷珠單抗的藥代動力學(xué)指數(shù)[1],[1]Jacques Gaudreault et al, Preclinical Pharmacokinetics o

4、f Ranibizumab(rhuFabV2)after a Single Intravitreal Administration, Investigative Ophthalmology & Visual Science,February2005,Vol.46,No.2[1] Ming Zhang et al, The Pharmacology Study of a New Recombinant Human VEGF Re

5、ceptor-Fc Fusion Protein on Experimental Choroidal Neovascularization, PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009,康柏西普的藥代動力學(xué)指數(shù)[2],結(jié)果表明：與雷珠單抗相比，玻璃體腔注射后，康柏西普具有延長的眼內(nèi)停留時間，進入血液循環(huán)濃度低；且經(jīng)玻璃體腔注射后血清半衰期二者相似,Q&A 1解答,關(guān)于Fc片段是否

6、預(yù)示著潛在的風(fēng)險 以上PPT結(jié)果顯示，在恒河猴試驗中，康柏西普眼內(nèi)注射后全身血中的峰濃度遠低于Lucentis的濃度，且二者在眼內(nèi)注射后監(jiān)測血清中VEGF的動力學(xué)情況，發(fā)現(xiàn)二者半衰期其實近似。所以他們的理論不成立， 相反，Lucentis質(zhì)量小與VEGF-A親和力低，單一靶點結(jié)合等特點，使它更容易不在眼內(nèi)停留，進入全身循環(huán)，再加上頻繁的注射，從而增加全身不良反應(yīng)事件發(fā)生的機會。,Q&A 2 關(guān)于VEGF-B 及

7、 解答,,參考文獻,VEGF-B 所扮演的多方面的角色,VEGF-B 并不能稱之為生長因子, 因為在VEGF-B缺乏的老鼠身上, 生長正常進行VEGF-B 長期被認為是 新生血管因子, 但大多數(shù)情況下, 處于靜止狀態(tài)在一定病理情況下, 它和血管生長相關(guān)在另外的病理情形下, 它能抑制腫瘤生長, 起到心腦保護性作用這些矛盾的說法, 使得VEGF-B的機能高深莫測,,Complicated life, complicated VEGF

8、-B Xuri Li et al. National Eye Institute, national institutes of Health, Rockville, MD 20852, USA,抗VEGF-B 可以抑制CNV和視網(wǎng)膜的新生血管,用去除基因和中和抗體或shRNA的方法拮抗VEGF-B , 實驗結(jié)果如下圖,VEGF-B is dispensable for blood vessel growth but critic

9、l for their survival, and VEGF-B targeting inhibits pathological angiogenesis Fan Zhang et al. And Xuri Li,VEGF-B 功能是在病理性血管新生和生理性血管存活保護中尋找平衡,,VEGF-B 在初期有血管生長保護避免凋亡的微小作用 但是VEGF-B的這種血管生長實際上起到的極大的促進血管新生的作用 所以抑制VEGF-B是治療眼

10、部新生血管的有效方法,,Complicated life, complicated VEGF-B Xuri Li et al. National Eye Institute, national institutes of Health, Rockville, MD 20852, USA,Q&A 3: 關(guān)于對全身的影響的探討,藥效學(xué): 融合蛋白早期的臨床實驗顯示0.3mg/kg(21mg總量）經(jīng)iv 給藥,不足以充分截獲全身的

11、VEGF。用于玻璃體內(nèi)注射的最大劑量是每月0.5mg,其具有留在眼內(nèi)的延長的能力,阻斷眼內(nèi)的VEGF。所以可以預(yù)測這個眼內(nèi)劑量的全身活性是可以忽略不計的,因為它迅速和VEGF結(jié)合而失去活性。藥代學(xué)及機理：通過兩種途徑從循環(huán)中消除: 一種與VEGF結(jié)合成為無活性的復(fù)合物;另一種是由FC受體或胞飲作用而蛋白水解（這個和抗體的分解代謝相同),J.A Dixon, S.CN Oliver , J. L Olson & N. Mand

12、ava VEGF Trap-Eye for the treatment of neovascular age-related macular degeneration Expert Opin. Investig.Drugs(2009) 18(10),VIEW1&2不良反應(yīng)分析(與Lucentis頭對頭比較）,View1&2[1]研究頭對頭比較了雷珠單抗和阿柏西普不良反應(yīng)情況，結(jié)果顯示二者不具有明顯差異，甚至雷珠單抗的

13、發(fā)生率在絕對值上大于阿柏西普,[1]Jeffrey S.Heier et al, Intravitreal A?ibercept(VEGFTrap-Eye) in Wet Age related Macular Degeneration, Ophthalmology2012;119:2537–2548,CATT2年不良反應(yīng)分析(Lucentis對貝伐單抗）,CATT year2 [1]研究頭對頭比較了雷珠單抗和貝伐單抗不良反應(yīng)情況，結(jié)果

14、顯示二者在全身嚴重不良反應(yīng)不具有明顯差異,[1] Daniel F.Martin et al, Ranibizumab and Bevacizumab for Treatment of Neovascular Age-related Macular Degeneration two year results, Ophthalmology 2012;119:1388–1398,比較Lucentis主要臨床實驗血栓性副反應(yīng)事件,Syst

15、emic thromboembolic adverse events in patients treated with intravitreal anti-VEGF drugs for neovascular age-related macular degeneration Ciro Costagliola, et al. Clinica Oculistica, Universita degli Studi di Brescia, B

16、rescia, Italy,康柏西普多次給藥不良反應(yīng)總結(jié),康柏西普靜脈注射液（腫瘤）臨床安全性,康柏西普靜脈注射液在治療癌癥臨床研究中，最大安全劑量 達到4mg/Kg（相當于玻璃體注射劑量的1000倍）的全身性不良事件發(fā)生情況：,結(jié)果表明：靜脈注射康柏西普依然有良好的安全性,我在世界各地演講都強調(diào)，目前沒有任何證據(jù)表明雷珠單抗、貝伐單抗或阿柏西普可導(dǎo)致任何APTC（抗血小板試驗聯(lián)合報告）事件，包括心肌梗死、卒中和血管性死亡。APTC事件

17、與抗VEGF治療無關(guān)。某些人嘗試去證明，貝伐單抗和阿柏西普與APTC事件有關(guān)，但是任何試驗中均無硬性證據(jù)證實其導(dǎo)致上述不良事件。貝伐單抗在美國獲得批準時，我在一個患者群中嘗試了貝伐單抗全身給藥，并觀察到抗VEGF藥物全身給藥的第一個不良反應(yīng)——血壓升高，但沒有發(fā)現(xiàn)其他反應(yīng)，而那時全身給藥劑量是現(xiàn)在玻璃體腔內(nèi)注射劑量的一千倍！ 千分之一低的藥物水平局部給藥，還會導(dǎo)致全身性不良反應(yīng)嗎？我的回答是：那是沒有證據(jù)的！,專家觀點,無論何時，不良反

18、應(yīng)都是值得我們關(guān)注的。但是事實是，這些都是發(fā)生率非常低的不良反應(yīng)。就我們對現(xiàn)有抗VEGF藥物的研究來看，在大樣本量的臨床試驗中都已經(jīng)很難檢測出這些微小的信息，并且，已經(jīng)有很多對這些試驗進行的薈萃分析支持了這一論點。而且，我認為，這些在科學(xué)研究中都很微小的信息，在我們?nèi)粘５男嗅t(yī)實踐中，其實很難體現(xiàn)出什么區(qū)別。,其他常見問題解答,康柏西普什么時候開始研發(fā)的？花了多少費用？,康柏西普是我公司歷時近10年、耗資數(shù)億元自主研發(fā)的全球新一代用于治療

19、濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD），并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類生物新藥,康柏西普獲得了什么國家專項支持？,康柏西普眼用注射液是國家973計劃項目、“十一五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項，以及四川省、成都市戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項等，是國家實施“創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展”重大戰(zhàn)略決策的代表性成果之一。,康柏西普是什么藥？治什么病？,康柏西普眼用注射液是抗VEGF的融合蛋白，治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性。,康柏西普效果怎么樣？,康柏西普的研究結(jié)果表明：在療效方

20、面，初始3個月每個月給藥治療1次后，絕大部分濕性AMD患者的視力得到明顯提高，更為重要的是，在后續(xù)治療中無需每月給藥，按需治療或者每三個月注射一次也能維持視力水平。,康柏西普安全性怎么樣,康柏西普是仿制藥嗎？,與其他同類型藥物相似。未發(fā)現(xiàn)與藥物直接相關(guān)的不可逆轉(zhuǎn)的不良事件。不是。是原創(chuàng)的一類新藥。,康柏西普與雷珠單抗相比有什么區(qū)別（特點）呢？,雷珠單抗是單抗類藥物，該類藥物通常每月給藥一次，才能維持視力水平不下降?？蛋匚髌帐侵委熌挲g相

21、關(guān)黃斑變性（AMD）的新一代產(chǎn)品，是用生物工程技術(shù)生產(chǎn)的重組融合蛋白，與雷珠單抗等單抗類產(chǎn)品相比，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點，能夠明顯提高視力，并能減少給藥頻次。,什么是 VEGF？為什么要抗血管內(nèi)皮生長因子？,VEGF是血管內(nèi)皮細胞生長因子的英文簡稱，是調(diào)節(jié)血管新生作用最強的因子，VEGF家族蛋白成員目前發(fā)現(xiàn)有七種，過去只知道VEGF-A，在血管新生過程中起重要作用，但是越來越多的研究表明，PlGF在病理性血管新生和炎癥的

22、發(fā)生中也起到了重要的作用。,治療AMD的方法和現(xiàn)狀是怎樣的？抗VEGF 產(chǎn)品都有哪些？,在抗VEGF產(chǎn)品開發(fā)和推廣之前，過去治療濕性AMD和其他新生血管性眼科疾病的方法主要是對癥治療，最常用的是手術(shù)，激光治療等，以上這些方法都有很大的局限性，不能提高患者視力。2006年隨著雷珠單抗的上市，抗VEGF產(chǎn)品逐漸成為治療新生血管性眼科疾病的一線方法，目前國際上常用的主要抗VEGF產(chǎn)品，是雷珠單抗 ，阿柏西普，中國上市的只有諾華公司的雷珠單抗

23、，我們公司的康柏西普于2013年12月獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準上市。,康柏西普質(zhì)量標準要求高嗎？能跟國外的雷珠單抗比嗎,我們參照國內(nèi)外藥典中生物制品的相關(guān)標準，制定了康柏西普的質(zhì)量標準，同時根據(jù)我們產(chǎn)品的特點，制定了比藥典更高的質(zhì)量要求。雷珠單抗是單克隆抗體片段，我們是新一代融合蛋白，產(chǎn)品不同，但質(zhì)量標準都符合藥典的要求。,康柏西普是怎么進行質(zhì)量控制的？國產(chǎn)的東西信不過，而且還是往眼睛里面打。,按照最新版GMP規(guī)范的要求，對產(chǎn)

24、品的整個生產(chǎn)過程進行嚴格的質(zhì)量管理，對所有關(guān)鍵的生產(chǎn)和流通環(huán)節(jié)制定了詳細的風(fēng)險控制措施；生產(chǎn)和質(zhì)量管理團隊都由具有多年在國際頂尖生物公司相關(guān)經(jīng)驗的歸國專家領(lǐng)導(dǎo)。,康柏西普需要冷鏈進行產(chǎn)品運輸嗎？產(chǎn)品都出公司了，你們怎么保證產(chǎn)品質(zhì)量？,康柏西普需要進行冷鏈運輸。公司對儲運過程的各個環(huán)節(jié)都制定了標準的操作規(guī)程和嚴格的管理制度，并有全程的溫度監(jiān)控，整個冷鏈運輸體系通過了嚴格的驗證確認。,康柏西普出現(xiàn)了質(zhì)量問題，你們怎么解決？康柏西普的生產(chǎn)條

25、件好嗎？,國家食品藥品監(jiān)督管理總局對所有上市藥品都有嚴格的法規(guī)要求，康柏西普已經(jīng)對應(yīng)地建立了完善的產(chǎn)品質(zhì)量管理體系。如果出現(xiàn)相關(guān)問題，我們會按照國家規(guī)定嚴格執(zhí)行?？蛋匚髌盏膹S房設(shè)施是按照最新版GMP規(guī)范設(shè)計和運營的，關(guān)鍵生產(chǎn)步驟都采用了國際上生物制品生產(chǎn)通用的、最穩(wěn)定可靠的設(shè)備。生產(chǎn)和質(zhì)量管理通過了認證檢查。,康柏西普比阿柏西普多的Domain 4有什么作用？,感謝您的關(guān)注，這是個非常專業(yè)的學(xué)術(shù)問題，Domain 4 ( KDR-d

26、4)是在二聚體結(jié)合非常必要。降低了VEGF和受體的離解率，從能增加融合蛋白對VEGF的親和力。比Eylea 低的等電點，延長了清除時間。Domain 4(KDR-d4)降低了分子的正電荷， 其結(jié)果是降低了對細胞外基質(zhì)的粘著力，從而增加對VEGF的 親和力。,雷珠已經(jīng)可以很好的治療wAMD患者,不需要更換新藥, 怎么看待這種說法？,首先，雷珠單抗的出現(xiàn)使抗VEGF藥物成為治療wAMD的一線方法。 但是近年在使用中越來越暴露出它存在著

27、的問題。從最近的國外雷珠單抗多個臨床實驗結(jié)果，比如對CATT，IVAN, SAILOR, SUSTAIN, PrONTO 等實驗結(jié)果進行分析來看，為了要保證治療效果的良好的連續(xù)性， 雷珠單抗需每月給藥，頻繁檢查，這樣就加重了病人經(jīng)濟和交通負擔，很難堅持。進而如果采用按需給藥和治療延長給藥的方式，就會造成病情反復(fù)。許多病人減少治療頻率的結(jié)果就是病情一次次復(fù)發(fā)，最后視力喪失。更不用說即使采用按需給藥和治療延長給藥的方式，病人仍需經(jīng)常頻繁檢

28、查隨訪，因而從根本上不能減輕病人經(jīng)濟和交通上的負擔。 臨床實踐中發(fā)現(xiàn)許多病人對雷珠單抗無反應(yīng)，通常表現(xiàn)為在治療進行中仍出現(xiàn)視力惡化，黃斑滲出增加或持續(xù)滲出。這樣的病人常見于視網(wǎng)膜血管瘤樣增殖（RAP），息肉樣脈絡(luò)膜血管病變(PCV)等，對這類病人的治療，雷珠單抗表現(xiàn)出它的局限性。所以更換方法，尋找更有效的抗VEGF藥物是必然的。康柏西普的三期臨床實驗結(jié)果已經(jīng)表明，康柏西普每月給藥三個月后，改為每三個月給藥方式，視力提高的效果和雷珠單

29、抗每月給藥的方式一致，但減少了注射次數(shù)和檢查頻率，極大減輕了患者負擔?？蛋匚髌諉嗡幱邢校茫窒⑷獾牡淖饔茫呀?jīng)被ＡＵＲＯＬＡ試驗證實。,康柏西普和雷珠單抗都是anti-VEGF藥物，有什么區(qū)別？,從分子結(jié)構(gòu)來講， 雷珠單抗作為一種人源化單克隆抗體片段，能抑制具有生物學(xué)活性的VEGF-A，但是它不能結(jié)合抑制胎盤生長因子PIGF 而越來越多的證據(jù)證明PIGF在誘發(fā)病理性血管新生CNV和炎癥發(fā)生路徑中起重要作用。所以雷珠單抗僅僅對抗VEG

30、F-A就不能夠封閉所有參與CNV形成的血管生成因子，從而導(dǎo)致疾病治療效果有限或治療后易復(fù)發(fā)?？蛋匚髌帐侨嗽椿亟M融合蛋白，具有阻斷VEGF-A，VEGF- B,VEGF-C 和PIGF的更強能力，親和力高，比天然受體或單克隆抗體能更緊密地結(jié)合VEGF。這從本質(zhì)上表明康柏西普具有優(yōu)于雷珠單抗的潛力。,雷珠單抗有大量的臨床試驗數(shù)據(jù)作支持，安全可靠，擔心康柏西普的安全性。,雷珠單抗做了大量的臨床試驗有大量的數(shù)據(jù)支持， 但在大樣本中也看到它的

31、全身的和眼部的不良反應(yīng)事件 在CATT實驗中有記錄， 這和個體差異有關(guān)，畢竟wAMD 病人人群通常是高齡，往往有不同程度的心血管，腦血管，糖尿病等病史。 所以安全可靠是很重要的考量指標。 康柏西普也一樣面臨這個問題，但是值得欣慰的是康柏西普在國外的同類產(chǎn)品，大量的臨床試驗已經(jīng)證實了其在安全和療效方面的可靠性，2011年已經(jīng)通過了FDA的認可。我們的康柏西普在國內(nèi)的三期臨床實驗結(jié)果，經(jīng)國內(nèi)外專家審核后，已經(jīng)驗證了其安全性和可靠性，眼部和全

32、身不良反應(yīng)事件和其他同類藥物相當， 康柏西普同樣具有良好的的安全性，我們也會在今后的臨床應(yīng)用中積累更多的經(jīng)驗。,朗沐的全身不良反應(yīng)更多，部分心腦血管不好的患者更適宜使用諾適得。,這個結(jié)論目前沒有科學(xué)的臨床證據(jù)，只有真正做頭對頭的大樣本的臨床對比研究才有發(fā)言權(quán) 。 目前的研究數(shù)據(jù)表明，康柏西普的不良反應(yīng)和雷珠單抗相當。,VEGF-B 對心臟有保護作用，抗VEFG-B 不是破壞了這種保護作用嗎？,近年VEGF-B 的功能越來越得到關(guān)注，最新

33、國外文獻報道VEGF-B的功能是在病理性血管生成和生理性血管保護中尋找平衡中，在不同病理條件下起到不同作用。臨床實驗顯示在病理條件下，VEGF-B的初期血管保護作用實際上是促進新生血管作用占主導(dǎo)作用，所以抗VEGF-B 就是抗VEGF 級聯(lián)反應(yīng)的一部分。,從分子結(jié)構(gòu)角度如何來解釋康柏西普不會引起全身心腦血管副作用？,早期的臨床實驗已經(jīng)顯示極高劑量的抗VEGF重組融合蛋白（21mg）經(jīng)靜脈給藥,不足以充分截獲全身的VEGF?？蛋匚髌沼糜诓?/p>

34、璃體內(nèi)注射的最大劑量是每月0.5mg,其具有留在眼內(nèi)的延長的能力,阻斷眼內(nèi)的VEGF。所以可以預(yù)測這個眼內(nèi)劑量的全身活性是可以忽略不計的,因為它迅速和VEGF結(jié)合而失去活性。,康柏西普定價太高了？Lucentis去除關(guān)稅才不過7000多 ？康柏西普 vs雷珠單抗的治療費用,,康柏西普 vs雷珠單抗的治療費用,請問康柏西普 vs雷珠單抗的治療費用？,康柏西普的單支費用6800元，雷珠單抗是9800元，年療程費用僅為雷珠單抗的 35% ，解

35、決了患者的可及性。,現(xiàn)在比較熱門的尋找治療PCV更好的方法， 因其在亞洲人群中也多見，你們的藥有什么優(yōu)勢？,我們的Aurora臨床試驗表明， 經(jīng)美國Wisconsin讀片中心確認，康柏西普單獨治療后黃斑區(qū)滲漏消失，ICGＡ證實息肉消退， 此結(jié)果明顯好于雷珠ＥＶＥＲＥＳＴ研究中的結(jié)果，進一步研究結(jié)果正在總結(jié)和探討中。,康柏西普的三期臨床試驗結(jié)果到底是怎么樣的？,ＨＯＰＥ試驗確定臨床有效治療劑量 AUROLA 試驗是確定兩種劑量下，按月

36、給藥和3+ prn 的安全性和有效性。 ＢＲＩＤＧＥ試驗　是新舊制劑橋接試驗，確定符合國際標準的冷藏保存劑型，便于使用。 ＰＨＯＥＮＩＸ試驗，　是探索３＋Ｑ３Ｍ的治療新突破并和假注射（符合中國倫理的假注射）對比。,康柏西普3+Q3m也需要年注射6針，怎么看待諾適得的５＋３＋２新廣告,諾適得說三年５,３,２可以達到穩(wěn)定視力　。實際概念是針數(shù)少了沒有提高視力，在歐洲的Luminous 實驗三年均沒見視力提高；另一個回顧性試驗１７４例

37、的三年隨訪，第一年視力提高只有三個字母。而康柏西普的3+Q3M是 視力分別提高 10個字母（Phoenix）， 3+PRN 視力提高14 個字母（AUROLA）,如何評價諾適得DA上PrONTO試驗和 HARBOR試驗,諾適得在諾華雄厚資金資助下，以一貫嚴謹?shù)目茖W(xué)作風(fēng)稱道，但是在DA上他們沒有選取其大量的 嚴謹?shù)?一級臨床試驗證明自己而是選擇了一個三級臨床試驗- 小樣本，開放性無對照的 PrONTO試驗 作為證據(jù)。因為只有這個試驗24