胃淋巴瘤組四川大學(xué)

1、胃MALT淋巴瘤診治新進(jìn)展,易智慧四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科,2,基本概念的介紹 臨床表現(xiàn) 診斷新進(jìn)展：階梯式流程 治療新觀念：根除HP的加盟 病因探討 可能的發(fā)病機(jī)制 研究方向及意義,3,個(gè)案報(bào)道,男性患者，36歲，酒店經(jīng)理。因“反復(fù)惡心不適10+年，上腹痛4+月”于00-11-6 在本院求治。長期飲酒、抽煙、生活不規(guī)律。查體無異常發(fā)現(xiàn)。 血常規(guī)、胸片、腹部B超：未見異常。 胃腸鋇餐：胃竇部及十二指

2、腸腸壁多發(fā) 結(jié)節(jié)及息肉狀充盈缺損，邊界完整，多考慮惡性淋巴瘤。,,治療前：胃十二指腸球部可見廣泛息肉樣增生，以胃竇為主，似僅累及粘膜層，HP(++) ?？紤]：RLH/ML?,5,病理：〈胃竇〉3份組織均粘膜中-重度慢性發(fā)炎，活動期（++），〈胃角〉粘膜中度慢性發(fā)炎，活動期，伴淋巴濾泡形成，未見腫瘤。HP（++）。 PCR檢測IgH基因重排：單克隆性 予洛賽克、德諾、阿莫西林及甲硝唑治療2周 。停藥4周

3、后復(fù)查。,治療后1月復(fù)查 ：CSG， HP（-）,7,胃鏡：食道下段粘膜點(diǎn)、條、片狀充血水腫，散在糜爛，無融合，胃體大彎皺襞粗大。胃竇粘膜紅白相間，紅疹樣變，十二指腸球部無異常。 病理：〈胃竇體〉粘膜輕-中度慢性發(fā)炎伴淋巴濾泡形成，未見腫瘤，HP（-） PCR檢測IgH基因重排：多克隆性。,治療后5.5月復(fù)查：體大彎皺襞肥厚，竇紅白相間；HP（+）,9,胃鏡：胃體大彎皺襞肥厚，胃竇紅白相間；HP（

4、+）。病理：〈胃體〉粘膜輕-中度慢性發(fā)炎伴 淋巴濾泡形成，未見腫瘤，HP（-）。 PCR檢測IgH基因重排：單克隆性。 隨訪近26個(gè)月未發(fā)生淋巴瘤。,診 斷 反應(yīng)性的淋巴增殖 ？ 胃淋巴瘤？手 術(shù) yes or no ?,問 題,11,原發(fā)性 繼發(fā)性傳統(tǒng)觀念 5%

5、 95%目前觀念 90% 10% 95% NHL 90% B-細(xì)胞來源 MALT淋巴瘤為主要類型,胃淋巴瘤,12,MALT淋巴瘤,MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) 粘膜相關(guān)淋巴樣組織 19

6、83 Peter Isaacson 提出,13,基礎(chǔ)病變：慢性胃炎、胃潰瘍等“惰性”表現(xiàn)：緩慢生長、長期局限、對手術(shù)、放療及化療反應(yīng)好組織學(xué)特征: 中心細(xì)胞樣(CCL)細(xì)胞，淋巴上皮損害(LEL)，漿細(xì)胞樣分化 ，濾泡殖民化(FC) 返家/歸巢（homing back）現(xiàn)象,14,假性淋巴瘤：pseudo-lymphoma 反應(yīng)性的淋巴增殖 (RLH)

7、 中間病變 胃低惡性MALT淋巴瘤,15,胃MALT淋巴瘤,主要的原發(fā)性胃惡性淋巴瘤類型最常見的結(jié)外型非何杰金淋巴瘤(40%) 臨床罕見病，僅占胃惡性腫瘤1%-5%,16,胃MALT淋巴瘤的分類,1988年Isaacson等“胃腸淋巴瘤的分類法”1994年國際淋巴瘤研究會 “修訂的歐美淋巴瘤之分類（REAL）”2000年世

8、界衛(wèi)生組織（WHO）新的惡性淋巴瘤分類,17,重視對胃MALT淋巴瘤的研究,18,國外：年發(fā)病率5.9?7.1/105 國內(nèi)：92年前僅個(gè)案報(bào)告，近10年逾560例,流行病學(xué)：發(fā)病率有增多之勢,19,與H.Pylori感染關(guān)系密切,70%早期病例根除H.Pylori后 腫瘤可逆性轉(zhuǎn)變甚至完全消失。 開創(chuàng)抗菌治療早期腫瘤新紀(jì)元。,Evaluation Surgery Patient su

9、rvival 30d 6m 1y 5y,100PGL,,,,65Curativeresection,5unresectable,10 Noncurative resection,80Operable,20Inopera,60,57,54,50,9,6,4,2,4,3,1,2,14,1,7,Total,80

10、,54,67,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Evaluation Surgery Patient survival 30d 6m 1y 5y,100GC,,,,25Curativeresection,25unresectable,20 Noncurative

11、 resection,70Operable,30Inopera,23,20,17,7,16,11,6,0,22,6,0,1,15,1,2,Total,52,8,26,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,22,胃MALT淋巴瘤的臨床特征,臨床表現(xiàn)：起病隱匿，癥狀非特異性， 晚期與胃癌鑒別困難。發(fā)病年齡：較胃癌平均小10歲。 國外

12、55 歲，國內(nèi)48.2歲男女比：1 ? 1.5：1，女性不少見。,23,X線鋇餐：粘膜皺裂粗大而無狹窄，病變多發(fā)、多灶及跨區(qū)域、跨幽門多見。內(nèi)鏡檢查 ：以胃竇部多見，病變雖多形性、多灶性、跨區(qū)域但胃蠕動功能尚存。內(nèi)鏡超聲（EUS）：對胃壁各層浸潤深度和胃周淋巴結(jié)受累的敏感性、準(zhǔn)確性優(yōu)于CT。,大體形態(tài)上內(nèi)鏡及鋇餐診斷率均較低 極易誤診胃癌（57.1%,62.5%）,組織病理學(xué)診斷是金標(biāo)準(zhǔn),25,胃活檢診斷困難,容易發(fā)生

13、漏取、誤取常規(guī)活檢組織小、難以觀察粘膜全層；擠壓變形的干擾病變性質(zhì)：粘膜下層、廣泛浸潤、多灶性組織形態(tài)上與HP陽性慢性胃炎重疊 活檢診斷率只在60%-90%之間。低惡性MALT淋巴瘤平均活檢3.3次，高惡性1.4次,Isaacson 的GLH組織學(xué)分級標(biāo)準(zhǔn)分級 大 體 描 述 形 態(tài) 學(xué) 特 點(diǎn)

14、 0級 正常粘膜 無淋巴濾泡（LF），固有膜（LP） 內(nèi)散在的漿細(xì)胞。Ⅰ級 慢性活動性胃炎（CAG） 無LF及淋巴上皮病損（LEL）； LP內(nèi)小淋巴細(xì)胞聚集。 Ⅱ級 濾泡性胃炎（CAG伴LF） 有明顯的LF，LP內(nèi)大量漿細(xì)胞，

15、 無LEL。Ⅲ級 可疑浸潤，可能是反應(yīng)性 LF周圍小淋巴細(xì)胞彌漫浸潤， 偶爾侵入腺管。Ⅳ級 可疑浸潤，可能是淋巴瘤 LF周圍中心細(xì)胞樣（CCL）細(xì)胞 彌漫浸潤，少量LEL。Ⅴ級 低惡性MALT淋巴瘤 LP內(nèi)CCL彌漫浸潤，明顯的LEL 。,,,,

16、27,病理所見 GML RLH 淋巴濾泡 ? +中心細(xì)胞樣細(xì)胞 + ?淋巴上皮損害 + ? 漿細(xì)胞

17、 + + 核內(nèi)包涵體 + ? 免疫組化染色 單克隆Ig 多克隆Ig,,,,注意與反應(yīng)性淋巴增殖（RLH）區(qū)別,其它輔助檢測方法,29,免疫組化 明確細(xì)胞來源及輕鏈限制性無材料限制蛋白水平證明增殖的單克隆性，有助于 良惡性的

18、鑒別陽性率20%?50%：腫瘤分化過低，組織 固定不良,30,mRNA水平證明單克隆性，有助于良惡性的鑒別組織形態(tài)與輕鏈mRNA定量相結(jié)合，直觀可靠 輕鏈限制細(xì)胞主要為漿細(xì)胞 ，提高炎癥背景較重病例的正確診斷率陽性率75%以上 ：CCL及小淋巴細(xì)胞的mRNA↓，RNAase的降解破壞,原位雜交（ISH）檢測輕鏈限制性,31,DNA水平確定單克隆性，甚可檢出亞臨床、亞病理的惡性克隆術(shù)前確診、術(shù)后隨訪及療效觀察 陽性率85%-

19、100%，但HP相關(guān)性胃炎為4%-50% 結(jié)果分析須慎重，結(jié)合臨床、加強(qiáng)隨訪,PCR檢測Ig基因重排,32,t(11;18)(q21;q21) 是MALT淋巴瘤的特征易位11號染色體的API2基因與18號染色體的MLT基因融合，表達(dá)一嵌合轉(zhuǎn)錄體 50%早期MALT淋巴瘤查到API2-MLT融合 腫瘤由HP依賴至不依賴的標(biāo)記早期診斷和治療后隨訪觀察的重要佐證,RT-PCR檢測染色體易位,33,中老年，女性，長期消化不良，貧血

20、重，既往胃炎，潰瘍，胃鏡下粘膜皺襞增厚、粗大、結(jié)節(jié)狀，胃活檢組織學(xué)有大量的淋巴濾泡病理檢查報(bào)告有提示 ( “建議再取，建議免疫組化”),報(bào) 警 信 號,胃MALT淋巴瘤的階梯式診斷流程,應(yīng)重復(fù)取材、多處深取，粘膜切除（EMR） 資深病理醫(yī)師閱片，共同磋商 IHC / FCM ( CD20 , CD3 ,CD8 , ? , ?)

21、 ISH ( ? , ? ) PCR ( IgH 基因重排) RT-PCR {t(11;18)(q21;q21)},,,,,,排除繼發(fā)性淋巴瘤,36,無淺表淋巴結(jié)腫大 無肝脾腫大 周圍血白細(xì)胞分類正常 胸片無縱隔淋巴結(jié)腫大 手術(shù)時(shí)僅區(qū)域淋巴

22、結(jié)受累,Dawson PML診斷標(biāo)準(zhǔn) （1965）,胃淋巴瘤的臨床病理分期,Ann Arbor分類E I期 腫瘤局限于胃，單個(gè)或多個(gè)病灶，非連續(xù)性病變 EI1期 浸潤局限于粘膜層或粘膜下層 EI2期 浸潤到固有肌層、漿膜或漿膜下EⅡ期 從原發(fā)部位向腹腔內(nèi)發(fā)展，對淋巴結(jié)浸潤。 EⅡ1期 局部淋巴結(jié)浸潤（胃周淋巴結(jié)） EⅡ2期 遠(yuǎn)處淋巴結(jié)浸潤（胃所屬系膜、主動脈旁、

23、 下腔靜脈旁、盆腔、腹股溝淋巴結(jié)）ⅡE期 穿過漿膜浸潤?quán)徑鞴倩蚪M織EⅣ期 向結(jié)外組織廣泛浸潤 骨髓、肝臟，或胃病變伴有橫膈上淋巴結(jié)浸潤,,,,治療新觀念,40,傳統(tǒng)方法：五年生存率50?75%,手術(shù)放療化療：CHOP方案,41,1996年歐洲 Maastricht共識報(bào)告1997年美國消化健康促進(jìn)(DHI)國際會議 1999年我國第一次HP專家共識會議

24、,新觀點(diǎn)：根除HP治療的加盟“ to become member of” no “ replace”,42,原發(fā)性胃淋巴瘤的治療,分期 一線治療 替代治療 輔助治療MALToma 根除HP 手術(shù) 一EⅠ 手術(shù)*

25、 化療+放療 #EⅡ 1 手術(shù)* *+放療 化療+放療 #EⅡ 2 手術(shù)* *+放療 化療+放療 #EⅢ 化療+放療 一 一EⅣ

26、 化療+放療 一 一,,,,43,預(yù)測對根除治療反應(yīng)的因素,組織學(xué)惡性程度：分型 H.pylori感染狀態(tài)： 腫瘤浸潤深度 ：分期其他： t(11;18)(q21;q21)； BCL-10； Fas,44,EⅠ期：根除HP為第一線治療，勿需合并化療、放療或外科手術(shù)，但應(yīng)密切隨訪至少12個(gè)月，注意有無再感染 。EⅡ期以上：仍以手術(shù)為宜，亦應(yīng)根除

27、HP，以期根治。,根除HP治療的指征,45,胃MALT淋巴瘤與H.Pylori感染相關(guān)的證據(jù),臨床流行病學(xué)資料 Wotherspoon等 ：110 例 （92% ） Stolte等 ： 178 例（98.3% ）Doglioni等 ：H.Pylori↑，胃MALT淋巴瘤↑Parsonnet等 ：胃淋巴瘤組（85%），對照組 （ 55%） （p〈0.05） H.Pylor

28、i相關(guān)胃炎中發(fā)現(xiàn)與淋巴瘤相同序列的單克隆性B細(xì)胞,46,H.Pylori感染后胃MALT淋巴瘤發(fā)生的機(jī)制,MALT的獲得 粘膜免疫反應(yīng) 動物實(shí)驗(yàn) Lee A 26%終生感染的小鼠發(fā)展成瘤。瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)，僅感染鼠發(fā)生胃淋巴瘤 淋巴瘤細(xì)胞的刺激作用 瘤細(xì)胞體外培養(yǎng) H.Pylori + T cell B cell↑↑ IITL:CD4? 劑量依賴性

29、穿孔素介導(dǎo)細(xì)胞毒性及Fas 介導(dǎo)的凋亡缺陷 協(xié)同刺激分子：B7-CD28; CD40-CD40L 間接（T細(xì)胞輔助）和直接（自身抗原）的免疫機(jī)理,,47,遺傳異常的獲得 3-三體性 33% t(11;18)(q21;q21) ：50% API2-MLT融合 t(1;14)(p22;q32)：5% 解除BCL-10表達(dá)限制 BCL-10：突變罕見 正常分布

30、 核表達(dá) 抗原受體介導(dǎo)的NF?B激活的陽性調(diào)節(jié)因子 抑癌基因失活及癌基因激活（p53, bcl-2, c-myc, p15/p16, Fas) 微小衛(wèi)星不穩(wěn)定性及其它,HP infection,Direct stimulationantoantigen,,Indirect stimulationHP specific T cell,Active B-cell proliferation,G

31、enetic abnormality,Malignant transformation,Neutrophilic response,Oxygen reactive species,,,,,,,,,,目前有關(guān)胃MALT淋巴瘤發(fā)病的假說,H.Pylori感染 刺激 B細(xì)胞 T細(xì)胞

32、 3-三體性 異?？寺?#160; 低惡性MALT淋巴瘤（H.Pylori依賴型） t(11:18) API2-MLT融合

33、 BCL10 核表達(dá) t(1:14) BCL10截?cái)嗤蛔?低惡性MALT淋巴瘤（H.Pylori非依賴型） P53，DCC，APC

34、 高惡性MALT淋巴瘤,,,,,,,,,,,,,直接的抗原刺激,,,,50,Peter Isaacson提出 Gastric MALT lymphoma : from concept to cure. -- Ann Oncol 1999;10:637-645,存在的問題及研究意義,B細(xì)胞單克隆性 30%濾泡性胃炎

35、 抗HP后，45%胃MALT淋巴瘤 意義 ？ 早期癌變？ 持續(xù)的疾??？ 復(fù)發(fā)？,53,抗原驅(qū)動的腫瘤（Antigen-drived tumors),其它獲得性MALT的部位如： 唾液腺、皮膚、眼腺、甲狀腺、乳腺等 臨床上淋巴瘤的易感患者如： 肌上皮涎腺炎、口眼干燥綜合征及淋巴 瘤性甲狀腺腫,54,定期隨訪，采取程序化、規(guī)范化的檢測措施 ，確定由良到惡的轉(zhuǎn)