神經肌肉病的診斷和治療

1、神經肌肉病的診斷和治療,首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院神經內科 黃 光,于寬闊之處看云，有時會收獲一份別樣的感受?！　≡贫涫撬{天的寵兒，水手是大海的子民。海天之間，兩者都孤單。水手在海上看云，會看出淪落天涯的惆悵?！　〈M大海，掀起波浪，也翻出魚蝦，引來鷗鳥尾隨。鷗鳥為了裹腹追逐浪花，卻依戀著海岸。船前行，岸后撤，號稱飛行能手的鷗鳥也膽怯了，跟著跟著就卻了步，余下帆影孤伶伶地夾在水

2、天的寂寥里。為了沖破寂寥，水手們奮力追逐天邊的云彩，直到鷗鳥重新翱翔在云端，彼岸也就近了?！　≈蒙硗粞?，有時會望見天幕之上孤伶伶地飄著一朵小小的白云，仿佛是紡紗女手中一撮被輕風飏起的棉絮，流浪在天空之上。那朵孤獨的云，像一個被藍天寵壞了的獨生子，任性地扭著身姿，時而卷縮成一只呆萌的綿羊；時而攤成薄片，像阿拉伯神話中的飛毯；時而舒展開來，成了一匹奔騰的駿馬，昂首闊步……　　藍天下，有一老一少的兩名水手扶著船舷的欄桿觀賞著那朵變幻的云。云的

3、孤單讓小水手心生憐憫，憐憫云也憐憫自己。就在小水手遐想之際，云舒展成了一匹奔馬。這一變化，立刻讓老水手生出一份警覺來，他重重地拍了拍小水手的肩膀說：“別看這天撐得那么高，擦拭得格外藍，云飄得那么悠閑，用不了多少個時辰，這朵孤獨的云就會招來千,神經肌肉接頭病,,Myasthenia Gravis,重癥肌無力,,Brief introduce,MG是一種抗體介導的獲得性自身免疫性疾病。病變主要累及神經肌肉接頭處突觸后膜上acetylcho

4、line receptor,AchR。臨床特征為受累的橫紋肌無力和易疲勞性，活動后無力加重，晨輕暮重現(xiàn)象。休息或用cholinesterase inhibitors后減輕或消失。,Pathology,神經肌肉接頭處：電鏡下可看到突觸間隙變寬，突觸后膜上的皺褶減少，表面破碎、皺縮，突觸后膜長度縮短，突觸后膜與突觸前膜長度比值縮小，突觸后膜上有IgG-C3-AchR免疫復合物沉積，突觸后膜上AchR減少，突觸前膜變小。,Clinic ma

5、nifest,有兩個發(fā)病高峰.第1個高峰在20-40歲之間，以女性多見。第2個高峰在50-70歲之間，男性多見。,Clinic manifest,起病多為慢性或亞急性，全身骨骼肌均可受累，以顱神經支配的肌肉更易受累，眼外肌最常受累，眼外肌無力為本病最常見的首發(fā)癥狀（70%-90%），表現(xiàn)為上瞼下垂、復視、斜視、眼球活動障礙，雙側表現(xiàn)多不對稱，一般不累及眼內肌。,Clinic manifest,面部表情肌受累時表現(xiàn)為苦笑，表情淡漠；咀

6、嚼肌或延髓支配的肌群受累時可出現(xiàn)咀嚼、吞咽困難，吃飯費時間較長或中間需要休息才能進食完畢，說話言語不清，聲音嘶啞，飲水嗆咳。,Clinic manifest,頸肌受累是抬頭困難。肢體肌群受累時，可出現(xiàn)上肢不能持久上舉，走一段路后繼續(xù)行走困難，易跌倒，一般上肢較下肢重，近端較遠端重；呼吸肌受累時可出現(xiàn)呼吸困難，咳嗽無力。,MG肌無力的特征為波動性、易疲勞性，早晨起床時輕，午后或傍晚加重，活動時加重，休息后減輕，用CHEI可減輕患者的肌無

7、力現(xiàn)象。,Clinic manifest,Clinic manifest,體格檢查可發(fā)現(xiàn)受累肌肉無力，腱反射可正?；驕p低，易疲勞，即反復叩擊時腱反射減退或消失，個別病人可有肌萎縮。,Ⅰ型（眼肌型） 單純眼外肌受累，無其他骨骼肌受累的臨床和電生理所見，對腎上腺糖皮質激素治療反應好、預后好。 ⅡA型（輕度全身型） 四肢肌肉輕度受累，常伴眼外肌受累，無咀嚼、吞咽、構音障礙，生活能自理，對CHEI反應好、預后較好。,Osserman分型,

8、ⅡB型（中度全身型） 四肢肌群中度受累，眼外肌受累，一般有咀嚼、吞咽、構音障礙，對CHEI治療反應及預后一般。Ⅲ型（重度激進型） 急性起病，多于數(shù)周或數(shù)月內出現(xiàn)延髓麻痹，常伴眼外肌受累，多在半年內出現(xiàn)呼吸肌麻痹，對藥物反應差，預后差。,Osserman分型,Ⅳ型（遲發(fā)重癥型） 多在兩年內逐漸由Ⅰ、ⅡA、ⅡB型發(fā)展到球麻痹和呼吸肌麻痹，對藥物治療反應差，預后差。Ⅴ型（肌萎縮型） MG患者于起病半年內出現(xiàn)肌萎縮。,Osse

9、rman分型,肌疲勞試驗,ChEI試驗1、騰喜龍（tensilon）試驗 用騰喜龍10mg，先靜脈注射2mg，觀察30秒鐘，若無不適反應，再將剩余的8mg靜脈注射，1分鐘后癥狀減輕或消失。2、新斯的明（neostigmine）試驗 肌肉或皮下注射甲基硫酸新斯的明0.5-1mg，30-60分鐘內癥狀減輕或消失為新斯的明試驗陽性。為減少新斯的明的副作用，可同時肌注阿托品0.5mg。,AchRAb測定85%-90%的MG患者血清

10、中AchRAb陽性。,肌電圖檢查1、重復點刺激檢查 以連續(xù)的低頻（2--5Hz）或高頻（10Hz以上）刺激支配四肢的神經或面神經時，動作電位的波幅迅速遞減，遞減的伯父達10%以上為陽性，陽性率80%。在檢查前應停用ChEl。2、單肌纖維肌電圖 MG患者的顫抖(jitter)增寬，嚴重時出現(xiàn)阻滯，陽性率85%--95%。,免疫病理檢查 診斷困難的病人可做此檢查，可見突觸后膜上皺褶減少，變平坦，其突觸后膜縮短

11、，其上AchR數(shù)目減少，有免疫復合物沉積。,胸像影象學檢查 常規(guī)做胸部正側位片，縱隔 CT陽性率可達90%以上。,根據(jù)患者受累的骨骼肌無力，活動后加重，休息后減輕，Jolly試驗陽性， ChEl試驗陽性即可做出診斷，血清AchRAb,肌電圖檢查可進一步確定診斷，對診斷困難的病人，可進一步做免疫病理檢查。,診 斷,ChEl 能抑制膽堿酯酶（cholinestrease）對Ach的降解，提高突觸

12、間隙Ach的濃度，有利于神經肌肉接頭的傳導，從而使肌力有所恢復。,治療,胸腺摘除 胸腺摘除后數(shù)月至數(shù)年才能顯效，并且術后半年內病情波動較大，因此，術后應繼續(xù)用藥。病程短，病情輕，尤其胸腺有生發(fā)中心的年輕女性患者療效好，有胸腺瘤者療效差，近年發(fā)現(xiàn)對胸腺萎縮者也有一定療效。,治療,腎上腺糖皮質激素 適應癥：單純眼肌型患者，應用 ChEI療效不滿意或病情惡化而又不適合摘除胸腺或不愿摘除胸腺的全身型患者。,治

13、療,免疫抑制劑 適用于對腎上腺皮質激素療法無效及療效不好者或因副作用不能耐受的患者，胸腺摘除術效果不佳者。,治 療,血漿置換 用正常人的血漿或血漿代用品置換病人的血漿，能清除血漿中的AchRAb及免疫復合物，起效迅速，但不持久，一般僅維持6-12天。,治 療,大劑量免疫球蛋白0.4g/(kg·d)，靜脈點滴，5天為一個療程。,治 療,首先應保證呼吸道通暢，氣管

14、插管或氣管切開，人工呼吸，盡快鑒別危象的性質，根據(jù)危象的類型，應用不同的治療方法。,危象治療,Myasthenic crisis 新斯的明1mg肌注，以后每隔半小時肌注0.5mg，好轉后改mestinon口服。Colinergic crisis 立即停用ChEI，靜脈注射阿托品1-2mg，根據(jù)病情每小時重復1次，好轉后根據(jù)tensilon試驗的反應，給予mestinon口服。Brittle crisis 停用有關藥物，

15、2-3天后根據(jù)tensilon試驗，重新給予mestinon口服。,危象治療,禁忌和慎用的藥物 肌肉松弛劑、氨基苷類抗生素、嗎啡、鎮(zhèn)靜劑、奎寧、奎尼丁、普魯卡因胺（普魯卡因酰胺）等。,Lambert-Eaton綜合征 肌無力綜和征,Lambert-Eaton syndrome是累及神經肌肉接頭處突觸前膜上Ach釋放部位和（或）鈣離子通道的獲得性自身免疫性疾病。好發(fā)于50-70歲，男性多見

16、，50-87%伴發(fā)惡性腫瘤，尤以小細胞肺癌多見，肌無力可出現(xiàn)在腫瘤出現(xiàn)前數(shù)月或數(shù)年。,Brief introduce,Brief introduce,13%-50%的病人不合并惡性腫瘤，但可合并其他自身免疫性疾病如甲低、甲亢、干燥綜合征、類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，,History,1953年Anderson等首先報道第一例。1956年Lambert和他的學生Eaton發(fā)現(xiàn)了肌無力綜合征電生理檢查高頻超強重復神經電刺激時，可見相應

17、肌肉動作電位波幅遞增。1981年，Murray等人發(fā)現(xiàn)其病理生理障礙與由細胞外高鎂離子或肉毒桿菌毒素等作用于突觸前膜、干擾遞質釋放所致者相似，同年發(fā)現(xiàn)肌無力綜和征是累及神經-肌肉接頭處突觸前膜上乙酰膽鹼釋放部位和鈣離子通道的自身免疫性疾病。,發(fā)病機制,發(fā)病機制目前尚不清楚，可能是免疫介導的（抗體或T細胞）拮抗腫瘤和神經系統(tǒng)共同抗原的一個交叉免疫反應。認為是一種累及突出前膜的自身免疫性疾病。引起了神經-肌肉接頭處傳遞障礙性疾?。Ｅc

18、小細胞肺癌相伴，是由電壓控制性鈣離子通道抗體使突出前膜鈣離子通道喪失，已酰膽堿自突出前膜釋放最小釋放單位量減少而致肌無力。,發(fā)病機制,癌性肌無力綜合征，其自身免疫應答可能是針對腫瘤細胞上的抗原決定族，此種抗原決定族與神經末梢（突出前膜）上某些抗原決定族有交叉免疫性。所以，抗腫瘤細胞上抗原決定族的抗體也抗突出前膜上相應抗原決定族。非癌性肌無力綜合征的自身免疫啟動問題比其它自身免疫性疾病更不清楚。其開始的免疫應答可能是針對產生癌細胞的支氣

19、管上皮的Kulchitsky（分泌性）細胞，但誘致免疫應答的因素仍不清楚。,發(fā)病機制,肌無力綜和征主要異常是每次神經沖動所釋放已酰膽堿量減少。其機制可能在于鈣離子進入神經膜梢的量減少。當神經沖動到達時，神經-肌肉接頭處突出前膜已酰膽堿釋放障礙，終板電位波幅低于域值不足以引起致肌肉收縮的動作電位而呈現(xiàn)肌無力。,發(fā)病機制,患者出現(xiàn)臨床神經系統(tǒng)征狀時間早于發(fā)現(xiàn)腫瘤1~12個月，平均6.3個月。 腫瘤類型有肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌

20、、睪丸腫瘤、食管腫瘤、淋巴瘤、神經母細胞腫瘤、腎上腺腫瘤等，以小細胞肺癌（SCLC）最為多見。,發(fā)病機制,通過注射肌無力綜合征病人的IgG。能夠把肌無力綜合征其它電生理特性轉移給小鼠。肌無力綜和征病人血漿IgG均能抑制K?刺激性Ca++流入且與疾病嚴重程度相關。,臨床表現(xiàn),大多數(shù)（約80%）先于發(fā)現(xiàn)腫瘤就出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀，平均病程4個月（1~23個月）。首發(fā)癥狀最常見的是四肢無力（以下肢明顯），其次是感覺障礙、記憶力障礙、抑郁、肢體共

21、濟失調、植物神經功能紊亂、以及吞咽困難、復視等腦干癥狀。,為四肢和軀干骨骼肌無力和易疲勞，下肢比上肢重，近端比遠端重，休息時肌力減退，短暫用力后肌力反而增加，持續(xù)活動數(shù)分鐘后肌力又開始減退，早上癥狀重?！　　〔糠植∪丝捎屑∪馓弁?。尤其是股部肌肉疼痛，四肢遠端感覺異常，約50%的病人可有輕度的眼外肌力弱、吞咽困難和構音障礙。約80%的病人有植物神經功能障礙，常見的癥狀為口干、淚液和汗液分泌減少、直立性低血壓、陽萎等。,臨床表現(xiàn),實驗室檢

22、查,重復電刺激低頻（2-5Hz）可使動作電位波幅遞減，高頻（10 Hz以上）刺激動作電位波幅可提高，達200%以上可確診。 對ChEI不敏感，血AchRAb陰性。,實驗室檢查,SFEMG常有Jitter增加，神經傳導速度正常。用超強重復電刺激神經可見靜止肌肉動作電位波幅降低。大力收縮15S后波幅增高超過25%應高度懷疑，若超過100%則可確診為肌無力樣綜和征。,實驗室檢查,RNS是對該病必不可少的診斷手段。典型表現(xiàn)是起始M

23、AP波幅很小，而SAP正常。低頻刺激時呈現(xiàn)波幅遞減現(xiàn)象，而在高頻刺激（10-20Hz）時，MAP波幅遞增50%-200%，最高可達800%。上述電生理變化可以在臨床力弱時就出現(xiàn)。SFEMG常有Jitter增寬以及阻滯現(xiàn)象。由于這種綜和征50%并有惡性腫瘤，尤其是小細胞肺癌，而且不少出現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤之前。因此，早期診斷這種綜合征對于早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤是十分必要的。,實驗室檢查,電鏡研究發(fā)現(xiàn)，肌無力綜和征突出前膜單位面積上和已酰膽堿釋放障

24、礙部位單位面積上膜內大顆粒數(shù)減少，這為肌無力綜和征釋放單位性已酰膽堿釋放量減少提供了形態(tài)學依據(jù)。,診斷,患者表現(xiàn)為肢體近端無力、腱反射減弱或消失、植物神經功能紊亂等。RNS反應增加，提示為神經肌肉接頭突出前病損。運動神經末梢超微結構檢查顯示Ach釋放位點（活動點）數(shù)量減少，活動帶顆粒成簇或排列紊亂。多數(shù)患者伴有癌腫，特別是小細胞肺癌，或伴有自身免疫性疾病。,診斷,臨床表現(xiàn)為下肢近端肌無力、反射減弱和自主功能障礙，大多表現(xiàn)為骨盆帶和大

25、腿肌肉的活動障礙，以至病人不能上樓、洗澡、蹲下起立困難，較少發(fā)生構音障礙、吞咽困難、復視及上眼瞼下垂。LEMS診斷的主要特征性依據(jù)是肌電圖，起始誘發(fā)電位波幅明顯減小，而反復最大限度的神經刺激或肌肉活動后，肌肉的動作電位顯示小振幅和快波出現(xiàn)（20~50Hz），并有`波幅遞增，LEMS多數(shù)見于SCLC，偶發(fā)生于非小細胞肺癌或他惡性腫癌。,3，4-二氨基吡啶 可促進突觸前膜釋放Ach鹽酸胍已啶 促進突觸前膜釋放Ach也可用潑尼松、硫唑嘌

26、呤。血漿置換 大部分病人與血漿交換后均有自覺、客觀和電生理好轉，,治 療,又稱為格林-巴利綜合征 （Guillain-Barre syndrome，GBS）,急性炎癥性脫髓鞘性多神經根神經病 （acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，AIDP）,本病病因不明，2/3的病例均有本病發(fā)生的前驅感染史，少數(shù)病人有手術史或

27、疫苗接種史，前驅感染高峰在病前1-2周。 血管周圍的炎性細胞浸潤，靜脈周圍的脫髓鞘改變，合并有segmentaldemyelination，以及不同程度的Wallerian degeneration。 炎性細胞浸潤可散布于顱神經，脊神經前、后根，后根神經節(jié)，以及周圍神經全長，少見的亦可在淋巴結、肝、脾、心臟和其他器官見到。以淋巴細胞為主，亦可有其他單核細胞,Brief introduce,前驅癥狀,2/

28、3的病人均有前驅的全身感染癥狀，多在病前1-2周，常見有上呼吸道感染癥狀或消化道感染癥狀，呼吸道感染占58%，胃腸道感染占22%，二者兼有占10%，5%的患者有手術史，4.5%有疫苗接種史。病人可有輕度或中度發(fā)熱，38-39℃。,典型的本病患者表現(xiàn)為急性發(fā)生的，以運動損害為主的多神經病，常為四肢對稱的、遲緩的癱瘓，下肢重、遠端重；重癥患者可出現(xiàn)呼吸肌癱瘓，伴隨有全身缺氧的癥狀。大約50%的病人在2周時達到高峰，90%的病人在4周內達到高

29、峰?？捎酗B神經麻痹的癥狀，50%出現(xiàn)雙側面神經麻痹，也可以有舌咽、迷走神經麻痹，表現(xiàn)為吞咽及構音的困難，少數(shù)病人有眼肌癱瘓。,Clinic manifest,病初大多數(shù)人均有四肢遠端麻木、疼痛及其他感覺異常的主訴，但客觀檢查，可無感覺障礙的體征，部分病人可有末梢分布的、四肢套式的感覺減退，亦有些關節(jié)運動及振動覺等本體感覺損害突出的病例，有腓腸肌深壓痛。,Clinic manifest,腱反射降低或消失。 可有脊膜刺激征，Kerin

30、g及Lasegue征（+）。,Clinic manifest,植物神經損害常見，交感和副交感功能不全的癥狀均可見到。 大約一半的重癥病人有竇性心動過速，亦有直立性低血壓，高血壓與低血壓均常見。 由于交感神經節(jié)后纖維的損害可有發(fā)汗能力消失，亦有Horner綜合征及體溫調節(jié)障礙。另外可見手足出汗、發(fā)紅、腫脹，皮膚營養(yǎng)障礙。亦可見全植物神經功能不全。,Clinic manifest,腦脊液（cerebral spin

31、al fluid，CSF） 自第2周起CSF的蛋白含量逐漸增加，而細胞數(shù)正常，少數(shù)細胞不超過每立方毫米20個，CSF蛋白在第4-6周達高峰，可高達1g/dl，這種現(xiàn)象稱為蛋白細胞分離現(xiàn)象（albuminocytologic dissociation）。 血液中可檢出GM1、P2蛋白及與髓鞘相關糖蛋白的自身抗體。,輔助檢查,EKG 大約50%重癥病人有心電圖的改變，可有竇性心動過速，T波低平、倒置，QRS波電壓增高常見。 E

32、MG 如下的改變支持脫髓鞘過程：超過2條運動神經有運動傳導速度減慢至少有1-2條運動神經有傳導阻滯或CMAP一過性離散； 超過2條神經有遠端潛伏期延長2條以上的神經有F波消失或潛伏期延長。,輔助檢查,90%的GBS病人有運動傳導速度減慢，感覺傳導速度減慢的概率亦可達80%。減慢的幅度大致至正常的60%；在GBS中以軸突損害的變異型，如CMAP下降至正常波幅的10%以下則指示預后不良，該神經所支配的肌肉的EMG亦出現(xiàn)典型的失

33、神經支配的電生理改變。,輔助檢查,急性起病 對稱性的四肢弛緩性癱瘓 可伴有雙側第Ⅶ或Ⅸ、Ⅹ顱神經麻痹 CSF有蛋白細胞分離現(xiàn)象 神經電生理檢查有神經傳導速度的減慢,診 斷,脊髓灰質炎（poliomyelitis，polio） 主要侵犯脊髓前腳運動神經元，重癥病例亦可有四肢癱瘓或呼吸肌癱瘓。但此病與GBS不同：癱瘓多呈不對性，或只侵犯某一肢或某一肌群；無感覺癥狀及體征；無CSF蛋白細胞分離現(xiàn)象；神經電生理檢查無周圍

34、神經損害表現(xiàn)；此病肢體癱瘓恢復差，可遺留有肌萎縮、肢體畸形。,鑒別診斷,周期性癱瘓（periodic paralysis） 此病為遺傳因素引起骨骼肌鈉通道蛋白的a亞單位突變所致的鉀離子轉運異常，表現(xiàn)為四肢肌肉的發(fā)作性、弛緩性癱瘓，發(fā)作時伴有血清鉀的改變及其相應的心電圖異常，低鉀型最常見，一般發(fā)作持續(xù)2-7日，對于影響鉀在體內代謝的治療，如低鉀型予以補鉀，效果好。,鑒 別 診 斷,卟啉病（porphyria）可表現(xiàn)為運動損害為主的多神經病

35、，急性發(fā)作，女性患者多見，常伴有腹痛，患者的尿液在日曬后呈紫色，血卟啉及尿卟啉呈陽性，又稱血紫質癥。除周圍神經病外，病人尚可有頭痛、癲癇發(fā)作、精神癥狀（特別是譫妄）。常染色體顯性遺傳的亞鐵血紅素生物合成酶的缺陷，引起卟啉這一神經毒素物質在體內的聚集。,鑒 別 診 斷,中毒性神經炎 包括藥物、重金屬以及其他化學物品中毒，此類病人常有突出的感覺癥狀及體征。如疼痛、感覺過敏、感覺過度、肌壓痛，以及明顯的植物營養(yǎng)性障礙，例如皮膚干燥、脫皮、指

36、甲脆裂等，運動障礙不如CBS重，亦不如感覺障礙明顯。,鑒 別 診 斷,另外，應與白喉性神經炎、Lyme病鑒別，如CSF中細胞數(shù)增高亦應考慮到HIV感染的可能性。,鑒 別 診 斷,本病除四肢癱瘓外，重癥病人可有呼吸肌癱瘓及心肺合并癥，因而在疾病進展期嚴密觀察呼吸肌的功能狀況。如有呼吸肌變淺，肺活量低于1L，呼吸節(jié)律加快，胸式呼吸減弱，或有矛盾呼吸，脈搏加快，血壓升高即應送入ICU觀察，必要時行氣管插管或氣管切開，呼吸機輔助呼吸，定時監(jiān)測血

37、氣分析，注意氣管切開后的護理。,治療,雖對皮質類固醇治療尚有爭議，目前仍是應用最普遍的治療，宜用大劑量短療程。應用適宜的抗生素。重癥病人可用血漿置換。靜脈用免疫球蛋白G。輔助應用VitB1、B12等治療。有咽下困難者宜用鼻飼。防止肢體畸形、攣縮的發(fā)生，早期行康復訓練。,治療,現(xiàn)代治療死亡率5%，50%病人痊愈，10%-15%病人遺留后遺癥。CMAP波幅低于正常10%的軸突型、老年患者伴有呼吸麻痹者、應用呼吸器超過1個月者預后