小b細(xì)胞淋巴瘤診斷、鑒別及治療

1、小B細(xì)胞淋巴瘤的診斷、鑒別與治療,浙江大學(xué)血液病研究所浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬一院血液科浙江省血液腫瘤（診治）重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,小B細(xì)胞淋巴瘤包括：CLL/SLL 慢淋/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤MCL 套細(xì)胞淋巴瘤MZL 邊緣帶淋巴瘤HCL 毛細(xì)胞白血病LPL 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤MALT 粘膜相關(guān)淋巴瘤FL 濾泡性淋巴瘤,難點(diǎn),診斷困難易誤診鑒別困難治療及治療的時機(jī)不易

2、治愈,病例1,,病史,男性，62歲因“左側(cè)胸肋部疼痛一周入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查體：頸部， 腹股溝區(qū)可觸及淋巴結(jié)腫大，無觸痛，脾肋下3cm,質(zhì)中，無明顯壓痛，余無殊,,血常規(guī)：WBC14.9×109/L, N21%,L 50%,異淋 20%，HB 125g/L,Plat 131×109/L； Coomb test：陰性；免疫球蛋白IgG, IgA, IgM均正常,,胸部CT平掃：前上縱膈，降主動脈旁以及腹腔內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，

3、團(tuán)塊影，脾大，局部小片梗塞，右肺上葉尖后段，右肺下葉斑片影。腹部B超；脾臟15.4×5.3cm,骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué),粒紅巨核增生可，單核細(xì)胞增多，幼單可見，漿細(xì)胞可見。 血涂片中有核細(xì)胞以小淋巴細(xì)胞為主，幼淋可見（2%）成熟淋巴細(xì)胞占50%。結(jié)論：疑似慢性淋巴細(xì)胞白血病，請結(jié)合臨床。,骨髓活檢,LCA,CD20+,CD3,CD34,MPO,TdT均陰性。結(jié)論：符合小B細(xì)胞NHL累及骨髓。染色體核型分析：46，XY [20],

4、白血病免疫分型,CD19 87.76%, cyCD79a 80.62%, CD103 0.21%, CD5 65.77%, CD34 0.13%, CD22 88.4%, sIgM 0.09%，CD7 5.36%, CD11C 2.47%, CD10 0.11%, CD20 92.33%, CD2 1.37%, CD23 1.44%.,診斷,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為慢性淋巴細(xì)胞白血病,,2010-6-11給予FCD（氟達(dá)拉濱 50mg d1-3

5、+CTX 0.4 d1-3+DXM 10mg d1-3）方案化療。化療后患者出現(xiàn)發(fā)熱，查胸部CT提示;雙側(cè)少量胸腔積液，后腹脹，排氣排便減少，腹痛，先后給予泰能，美平，他格適，萬古霉素以及兩性霉素抗感染,,患者反復(fù)發(fā)熱，腹部癥狀改善不明顯，后行胃腸減壓，加強(qiáng)抗感染治療，癥狀略改善再次復(fù)查胸部CT：雙側(cè)胸腔積液增多，右側(cè)達(dá)10cm, 腹部B超提示后腹膜廣泛淋巴結(jié)增大融合，脾臟增大明顯，行胸腔穿刺置管放液。,診斷？,,,CLL/SLL

6、 慢淋/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤MCL 套細(xì)胞淋巴瘤MZL 邊緣帶淋巴瘤HCL 毛細(xì)胞白血病LPL 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤MALT 粘膜相關(guān)淋巴瘤FL 濾泡性淋巴瘤,慢淋/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 CLL/SLL,細(xì)胞形態(tài)：淋巴結(jié)和骨髓中形態(tài)均一的小、圓淋巴細(xì)胞，可見幼淋細(xì)胞形成的假濾泡,免疫分型CD19、CD23、CD5+CD10-、Cyclin D1-,CL

7、L/SLL代表同一類疾病臨床表現(xiàn)：年齡相關(guān): 老年病人 惰性經(jīng)過 常僅表現(xiàn)為單純淋巴結(jié)腫大或 白細(xì)胞增高,外周血淋巴細(xì)胞絕對數(shù)大于 5000/μl, -CLL20%患者伴有球蛋白增高，需與淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤鑒別（后者常為IgM增高，表現(xiàn)為成熟漿細(xì)胞免疫表型）,CLL診斷標(biāo)準(zhǔn)（IW CLL)B淋巴細(xì)胞>5000/μl, >3個月形態(tài)學(xué)：小的成熟淋巴細(xì)胞

8、免疫表型：共表達(dá) CD19,CD5,CD23不或弱表達(dá)FMC-7, CD22，CD79b克隆性表面免疫球蛋白（smIg) 弱表達(dá)或不表達(dá),Hallek M, et al. Blood,2008;111:5446,CLL的預(yù)后因素1.預(yù)后不良： Ig VH 不突變 ZAP70陽性 流式細(xì)胞儀檢測 CD38>30% 1

9、7p- ( P53 腫瘤抑制基因所在） 11q-(ATM基因）2.預(yù)后相對較好染色體：13q-(唯一的異常） Ig VH 突變,治 療特點(diǎn)：慢性經(jīng)過，易緩解，易復(fù)發(fā)根據(jù)生物學(xué)類型，生存期從32月至310月不等治療個體化,治療指征評估：符合臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)顯著的疾病相關(guān)癥狀：虛弱盜汗體重下降無感染性發(fā)熱終末器官功能

10、受損巨塊型病變（脾肋緣下>6cm,淋巴結(jié)>10cm）淋巴倍增時間《6個月進(jìn)行性貧血血小板計數(shù)<100000/mm3,初始治療：美羅華+嘌呤類似物蒽環(huán)類保留應(yīng)用于難治或復(fù)發(fā)病例。對于伴高危染色體，尤其17p-（P53缺失），對嘌呤類似物反應(yīng)不佳，可考慮應(yīng)用CD52單抗。異基因干細(xì)胞移植用于難治復(fù)發(fā)病例。,無del(17p)一線治療：年齡》70歲瘤可寧+強(qiáng)的松苯達(dá)莫司汀烷化劑為基礎(chǔ)的化療：CVP（環(huán)

11、磷酰胺+長春新堿+強(qiáng)的松）阿侖單抗利妥昔單抗氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗,非霍奇金淋巴瘤NCCN 2010,無del(17p)一線治療：年齡<70歲或雖在70歲以上但伴隨疾病指數(shù)佳化療免疫治療（首選） FCR(氟達(dá)拉濱, 環(huán)磷酰胺,利妥昔單抗) FR (氟達(dá)拉濱, 利妥昔單抗) PCR（噴司他丁，環(huán)磷酰胺,利妥昔單抗)單一治療 苯達(dá)莫司汀 瘤可寧+強(qiáng)的松 氟達(dá)拉濱

12、 阿侖單抗,非霍奇金淋巴瘤NCCN 2010,有del(17p)>20%一線治療(氟達(dá)拉濱, 環(huán)磷酰胺,利妥昔單抗) FR (氟達(dá)拉濱, 利妥昔單抗)HDMP+R （高劑量甲基強(qiáng)的松+利妥昔單抗）CFAR（ FCR+阿侖單抗）阿侖單抗苯達(dá)莫司汀,非霍奇金淋巴瘤NCCN 2010,,套細(xì)胞淋巴瘤MCL,以前認(rèn)為是惰性B-細(xì)胞淋巴瘤臨床表現(xiàn)為侵襲性形態(tài)學(xué)很難與SLL鑒別鑒別依靠免疫標(biāo)志檢查、基因?qū)W和細(xì)胞遺傳

13、學(xué),兼有侵襲性和惰性淋巴瘤的 特點(diǎn)明確的病理學(xué)和分子學(xué)標(biāo)記CD5+, CD20+, CD23-, SIg (M+, D+)t(11;14) translocationBcl-1 overexpression ↑ cyclin D1,MCL的疾病特點(diǎn),臨床表現(xiàn)年齡大： 中位年齡 63歲男性多見：75%-80%患者兼有侵襲性和惰性淋巴瘤的 特點(diǎn)播散性：多數(shù)患者表現(xiàn)為進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大，可侵犯多個部位，多數(shù)患者初診即為III-I

14、V期。70-90%患者表現(xiàn)為IV期，75%處于白血病期胃腸侵犯多見，其它包括：脾臟和韋氏環(huán)20-30%患者可轉(zhuǎn)化為原始型，疾病快速進(jìn)展，對治療耐藥，中位生存4個月。,形態(tài)學(xué)典型表現(xiàn)：小淋巴細(xì)胞，染色質(zhì)聚集，核仁明顯，形態(tài)類似SLL/CLL。進(jìn)展期可表現(xiàn)為類原始細(xì)胞的形態(tài)。,,免疫分型CD19， CD20， CD79a, CD79b,PAX-5,膜表面輕鏈 陽性CD5 95%陽性CD23 大多數(shù)完全缺失或弱表達(dá)CD10,

15、BCL-6 陰性幾乎所有病例表達(dá)cyclin D1 ：來自于t(11;14)(q13;q32),治 療早期MCL：檢查骨髓和上下消化道排除亞臨床侵潤對于惰性期，腫瘤負(fù)荷小，低?；颊?，可予以等待大多數(shù)患者需要治療,目前傾向于更強(qiáng)的治療改變化療方案，應(yīng)用無交叉耐藥的藥物，完全緩解率可達(dá)90%以上。大劑量化療和自體干細(xì)胞移植，五年生存率分別為40%和65%。復(fù)發(fā)的患者：既往未用過的化療藥物；

16、 萬珂（二線治療）,誘導(dǎo)治療強(qiáng)化療hyperCVAD+利妥昔單抗NORDIC方案（利妥昔單抗劑量強(qiáng)化誘導(dǎo)免疫化療+環(huán)磷酰胺、長春新堿、多柔比星、強(qiáng)的松（ maxi-CHOP)與利妥昔單抗+大劑量阿糖胞苷交替使用）,非霍奇金淋巴瘤NCCN 2010,相對較弱的化療方案：苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗CHOP克拉曲濱+利妥昔單抗EPOCH（依托泊苷、強(qiáng)的松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星）+利妥昔單抗65歲以上患者可給予改良的hyp

17、erCVAD+利妥昔單抗,非霍奇金淋巴瘤NCCN 2010,濾泡性淋巴瘤,免疫表型FL細(xì)胞表達(dá) CD19,CD20, CD22,CD79a, CD79b, PAX-5 CD10陽性 BCL-6陽性 -t(14;18)(q21;q32)胞漿 BCL2蛋白表達(dá)是FL的標(biāo)志性蛋白，也是鑒別FL和濾泡樣淋巴細(xì)胞增生的標(biāo)志。CD5 陰性,濾泡性淋巴瘤的轉(zhuǎn)化：25-50%患者轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤或形態(tài)學(xué)類似Burkitt 淋巴瘤。

18、臨床病情進(jìn)展，預(yù)后差。,,臨床表現(xiàn)年齡大： 中位年齡 60歲女性略多見。常表現(xiàn)為亞急性和慢性無癥狀淋巴結(jié)腫大，可侵犯多個部位，包括脾臟/肝臟和骨髓累及，多數(shù)患者初診即為III-IV期?！癇”癥狀少見，僅見于20%患者，一旦發(fā)現(xiàn)，需考慮淋巴瘤轉(zhuǎn)化。,無腹部巨大腫塊的I/II期（Ann Arbor) FL的治療:以病灶局部放射治療（RT,30-40Gy)為主(首選）。擴(kuò)大部位RT或R加化療是二種備選方法，它們可以改善無失敗生存

19、期（FFS)，但并不能改善總的生存期(OS)。如果考慮到病灶部位RT的副作用大于臨床益處，可不治療而觀察。,治 療 原 則,I/II期FL復(fù)發(fā)后、伴腹部巨大腫塊的II期FL及Ⅲ、Ⅳ期FL病人的治療治療指征：①有癥狀；②危及臟器功能；③繼發(fā)于淋巴瘤的血細(xì)胞減少；④有巨大腫塊；⑤在6個月期間病情穩(wěn)定進(jìn)展；⑥病人意愿。無治療指征者，每3個月體檢1次，直至1年，以后每3－6個月體檢1次。有治療指征者的初始治療可選用如下方法：①化療

20、或放免 ②臨床試驗(yàn)：由于常規(guī)治療不能治愈FL，可考慮研究性治療為一線治療； ③局部RT:為減輕局部癥狀的姑息性治療方法,,一線治療：苯達(dá)莫司汀+美羅華CHOP+美羅華VCP+美羅華氟達(dá)拉濱FND（氟達(dá)拉濱、米托蒽醌、地塞米松）+美羅華放射免疫治療美羅華,非霍奇金淋巴瘤NCCN2010,老年或體弱患者的一線治療（如果不能耐受上述治療）放射免疫治療利妥昔單抗烷化劑單藥（苯丁酸氮芥或環(huán)磷酰胺）,非霍奇金淋巴瘤NCCN20

21、10,邊緣帶淋巴瘤（MZL),,邊緣帶淋巴瘤（MZL)在新的WHO分類中，將邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤分為三種獨(dú)立病理類型：MALT型結(jié)外邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤淋巴結(jié)MZL（罕見）脾MZL,胃MALT淋巴瘤：HP感染有關(guān)結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤：有報道多種感染性病原體與淋巴瘤發(fā)病有關(guān)。,CD20和CD79a陽性但缺乏CD5、CD10、CD23和CD43表達(dá),免疫表型,結(jié)外粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(MALT)占所有淋巴瘤的4%-13%。最常見的原

22、發(fā)部位為胃腸道，占全部MALT淋巴瘤的45%-56%。其他較常見部位包括肺、眼和結(jié)膜、甲狀腺、腮腺、皮膚和乳腺等。,細(xì)胞形態(tài)：異形性小B細(xì)胞，包括邊緣區(qū)細(xì)胞、單核樣細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞和散在的免疫母細(xì)胞免疫學(xué)：CD20, CD79陽性CD10, CD5 ,CD23陰性,,治 療胃MALT ：臨床I、II期， 、HP陽性病人：應(yīng)用抗HP治療3周，3個月后通過內(nèi)窺鏡做病理和HP檢查，如果淋巴瘤和HP均陰性，則可隨訪觀察；臨床I、

23、II期，HP陰性病人；首先考慮放射治療，其次利妥昔單抗。III/IV期胃MALT淋巴瘤，如果有胃腸道出血、大腫塊、過去6個月內(nèi)病變進(jìn)展、有癥狀、危及器官功能或病人要求治療，應(yīng)考慮化療或放療；如無上述指標(biāo)，可考慮臨床觀察。,早期非胃腸道部位MALT淋巴瘤的治療以受累野放療為主要治療手段。 III-IV期: 參考濾泡性淋巴瘤治療。,脾邊緣帶淋巴瘤,年齡：中位年齡68歲大多數(shù)患者表現(xiàn)為脾腫大或淋巴細(xì)胞增多伴脾腫大80%患者在初診時有骨

24、髓累及，骨髓常為首診部位,細(xì)胞形態(tài)：脾臟中小B細(xì)胞侵潤：小至中等大小，染色體松散，核仁小而明顯。胞漿豐富外周血可見有絨毛的淋巴細(xì)胞,,免疫分型CD19、CD20、 CD22,、PAX-5 陽性部分患者CD5、CD11c、CD103.59陽性,無癥狀無脾腫大無血細(xì)胞減少,,,觀察,治 療,,脾腫大,,,丙肝陽性,,,肝炎科會診,,,有肝炎治療指證,,相應(yīng)治療,無肝炎治療指證,丙肝陰性,,觀察,,,血細(xì)胞減少有癥狀,無癥狀,,

25、,,,,,,脾切除或利妥昔單抗,淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤,是一種由小B淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成的腫瘤，通常累及骨髓、淋巴結(jié)和脾，一般不表達(dá)CD5，大多數(shù)病例有血清單克隆蛋白伴高粘滯血癥或巨球蛋白血癥。淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤與華氏巨球蛋白血癥歸屬為一種疾病即淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥（LPL/WM）,腫瘤細(xì)胞表達(dá)B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19,CD20,CD22,CD79α一般CD5、CD10和CD23均(－)（但10%的患者

26、可能出現(xiàn)CD5和CD23陽性） FMC7(+) ，BCL-2(+)，PAX-5(+)， BCL-6(－)CD138(+),CD38(+) 腫瘤細(xì)胞表面和一些細(xì)胞胞質(zhì)中有免疫球蛋白，通常是IgM型，有時是IgG型,免 疫 表 型,,1.出現(xiàn)全身癥狀：反復(fù)發(fā)熱，夜間盜汗，乏力明顯2.進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大和脾腫大3.血紅蛋白<100g/L或血小板<100?109/L4.高粘滯血癥：周圍神經(jīng)病變和眼病變，全身淀粉樣變

27、性，腎功能不全，及有癥狀的冷球蛋白血癥。,治療指征,一線治療：烷化劑（瘤可寧，環(huán)磷酰胺）嘌呤核苷類似物 （氟達(dá)拉濱、克拉屈濱）單克隆抗體（美羅華） 2006年華氏巨球蛋白血癥國際工作組 Blood 2006;107(9):3442-6,,小B細(xì)胞淋巴瘤的免疫表型鑒別,總 結(jié),,,,C

28、D5,,,,,陽性,陰性,,,,CD23+,,CLL,CD23-,,CyclinD1+t(11;14)+,,MCL,,CyclinD1-t(11;14)-,,CLL,,,,CD10+,,FL,CD10-,,,小B細(xì)胞淋巴瘤,,小B細(xì)胞淋巴瘤的鑒別診斷（CD19,20,79a, PAX5陽性）,,,BCL6+BCL2+t(14;18)+,CD103+CD25+,,HCL,CD103-,,cIg-,,cIg+,,MZLCD5-

29、CLL,,LPL CDL,,CyclinD1-t(11;14)-,治 療 小 結(jié)治療基礎(chǔ)：多數(shù)小B細(xì)胞淋巴瘤多數(shù)為惰性，進(jìn)展緩慢，早期可以觀察等待，如出現(xiàn)治療指證再進(jìn)行治療。,,進(jìn)展期惰性淋巴瘤的治療標(biāo)準(zhǔn)（GELF標(biāo)準(zhǔn))》3個淋巴結(jié)區(qū)域的累及，每一直徑（長軸）》3cm；任一結(jié)內(nèi)或結(jié)外腫瘤直徑（長軸）》7cm；伴有B癥狀；系統(tǒng)性脾腫大；胸膜侵犯或腹水血細(xì)胞減少（白細(xì)胞5 *10e9/L)病人意愿,Solal-celign