中國藥科大學(xué)-藥物化學(xué)課件尤啟東版本-8

1、第八章 鎮(zhèn) 痛 藥,Analgesics,鎮(zhèn) 痛 藥,麻醉性鎮(zhèn)痛藥嘔吐, 便秘成癮性產(chǎn)生欣快幻覺耐受性, 呼吸抑制《麻醉藥管理條例》,鎮(zhèn) 痛 藥,鎮(zhèn)痛作用強大,臨床用于銳痛--嚴(yán)重的創(chuàng)傷、或燒傷及內(nèi)臟痙攣和腫瘤引起的劇烈疼痛作用于CNS, 選擇性抑制或消除痛覺。減輕由疼痛引起的緊張、焦慮等情緒,不影響意識,鎮(zhèn)痛藥的作用機理,激動中樞阿片受體,阿片受體,藥物,鎮(zhèn)痛藥的作用機理,?: 煩躁不安，瞳孔散大，幻覺、興奮，

2、呼吸頻率增快，血壓增高；μ ：介導(dǎo)鎮(zhèn)痛、呼吸抑制、欣快感 μ1：鎮(zhèn)痛 μ2：呼吸抑制作用，心率減慢，欣快感、依耐性Κ：鎮(zhèn)痛,鎮(zhèn)痛藥的起源,公元前200年古希臘人用罌粟的漿汁（阿片）來治療疾病,鎮(zhèn)痛藥的起源,1803，藥劑師Surturner從鴉片中分離到嗎啡 (Morpheus--Morphine,嗎啡)1833 工業(yè)化生產(chǎn)1968, 確證嗎啡的結(jié)構(gòu),鎮(zhèn)痛藥物分類,一.嗎啡及其衍

3、生物二.合成鎮(zhèn)痛藥三.內(nèi)源性阿片樣物質(zhì),第一節(jié) 嗎啡及其衍生物Morphine and its Derivatives,一）嗎啡的結(jié)構(gòu)和性質(zhì),6,,一）嗎啡的結(jié)構(gòu)和性質(zhì),左旋嗎啡,1.五個環(huán)，五個手性中心2.I,II,IV共平面3.V，椅式，前方4.III，船式，后方,I,II,IV,V,III,,,,,,理化性質(zhì),針狀無色結(jié)晶，難溶于水、苯、醚、氯仿；易溶于熱乙醇；[?]D=-130.9,嗎啡的酸堿兩性,堿性,

4、,酸性,經(jīng)60多次試驗，用酸水提取，經(jīng)氨水沉淀得到；阿片中含量約9-15%,嗎啡的不穩(wěn)定性,光、金屬離子 、中性和堿性條件下促進氧化,,3-酚羥基(雙嗎啡),,氧化 N,3,雙嗎啡，毒性較大,[O]/hv,嗎啡的不穩(wěn)定性,,呋喃環(huán)開環(huán)PH<3阿撲嗎啡,H+,,阿樸嗎啡,興奮嘔吐中樞，起到催吐的作用治療吞服毒物而不能施行洗胃術(shù)的病人。,制劑要求,PH3-5避光中性玻璃充氮和焦亞硫酸鈉EDTA-Na,嗎啡的代謝,

5、很強的首過效應(yīng)，硫酸和葡萄糖醛酸6:1， IA,葡萄糖醛酸,A,去甲嗎啡， DA,適應(yīng)癥,治療嚴(yán)重、急性和慢性疼痛最普遍的鎮(zhèn)痛藥10mg (im), T1/2=3 h,HCI/H2SO4,副作用,Mu (μ) 受體激動劑,一次5-10mg,一天少于15mg;嘔吐便秘產(chǎn)生欣快幻覺耐受性,依賴性呼吸抑制 《麻醉藥管理條例》,理想的鎮(zhèn)痛藥,治療嚴(yán)重疼痛，但是沒有便秘、產(chǎn)生欣快幻覺、耐受性、依賴性和呼吸抑制的副作用；,選

6、擇性激動劑,Mu (μ) ： μ1：疼痛 μ2：呼吸抑制、欣快感Kappa(?) ： 疼痛 Delta(?):疼痛 、呼吸抑制、欣快感,嗎啡的結(jié)構(gòu)改造,Molecular strip tease,二) 嗎啡的衍生物-結(jié)構(gòu)的限制關(guān)鍵藥效基團必須保留,受體結(jié)合模式,必須是左旋體,二) 嗎啡的衍生物-結(jié)構(gòu)的擴展,,,,,3,6,7,8,17,結(jié)構(gòu)的修飾,3-羥基的

7、修飾,,烷基化活性和成癮性均下降,H=CH3 可待因20%H=CH2CH3 狄奧寧,3,可待因,CH3O,10%, O-脫甲基CYP2D6,N-脫甲基,弱的mu 受體激動劑鎮(zhèn)痛活性只有嗎啡的20% 用于治療中等程度的疼痛止咳藥 口服,3-羥基的修飾,欣快感上升，HIV ↑,1898, Bayer,C環(huán)的修飾,雙鍵還原，活性增強,H6=--C=O 氫嗎啡酮(8 fold, ? )14 ? -OH

8、 羥嗎啡酮, (10 fold, ? ),,6,14,C,,,蒂巴音,E環(huán)的修飾,,,,,3-5 carbons,Receptor binding model,受體結(jié)合模式,,17-N取代基,,N的取代基的改變可從激動劑變?yōu)檗卓箘?,鹽酸納洛酮Naloxone Hydrochloride,HCI,,,,,Mu受體拮抗劑,,鹽酸納洛酮,理化性質(zhì)：白色粉末，左旋體[?]D-170--181?;臨床用途：麻醉藥過量解毒劑，

9、嗎啡類藥物中毒的解毒劑。,結(jié)構(gòu)簡化,,,,,3,6,7,8,17,第二節(jié) 合成鎮(zhèn)痛藥Synthetic Analgesics,合成鎮(zhèn)痛藥的分類,1),嗎啡喃類Morphinan2),苯并嗎喃類Benzomorphane3), 4-苯基哌啶類4-phenylpiperidine4), 4-苯胺哌啶類anilidopiperdines5),二苯基庚酮Diphenylheptanone,,1),嗎啡喃類Morphinan,布托啡諾

10、( Butorphanol),,強的? 受體激動劑? 受體拮抗劑,D,雙重激動劑-拮抗劑,布托啡諾,活性比嗎啡強6倍呼吸抑制和成癮性小于完全的mu受體激動劑副作用: 鎮(zhèn)靜,嘔吐…,布托啡諾,-OH, IA,T1/2=3~4 hr,2) 苯并嗎喃類噴他佐辛Pentazocine,鎮(zhèn)痛新, Talwin?,IV,,III,噴他佐辛Pentazocine,有旋光性，左旋體活性為右旋體的20倍易溶于氯仿,甲醇和乙醚,,噴他佐辛

11、,mu 受體弱拮抗劑(1/30 naloxone)kappa 受體激動劑(1/6 Morphine)鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/3副作用小第一個用于臨床的非麻醉鎮(zhèn)痛藥,噴他佐辛,煩躁不安,血壓升高和心跳加快與吡芐明合用產(chǎn)生欣快感但減弱煩躁不安,噴他佐辛的代謝,T1/2= 3~4 hr口服劑量：注射劑量= 2：1,結(jié)和反應(yīng),IA,-OH,-COOH,IA,3), 4-苯基哌啶類鹽酸哌替啶,Pethidine,,IV,

12、III,,II,度冷丁,鹽酸哌替啶Hydrochloride Pethidine,,,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽,,哌替啶理化性質(zhì),白色結(jié)晶，mp.186-190溶于水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚；,哌替啶穩(wěn)定性,常溫下穩(wěn)定但易吸潮PH=4.5-5.5 PH<4,酯鍵水解; 加Na2CO3,游離堿 , mp.30-31C，,哌替啶代謝,,,水解結(jié)合反應(yīng),去甲基和結(jié)合反應(yīng),由于首過效應(yīng)，生物利用度

13、低，50%，注射使用,哌替啶臨床用途,典型的 mu受體激動劑: 活性只有嗎啡的10%；產(chǎn)科的無痛分娩 (childbirth,25mg)麻醉藥，麻醉誘導(dǎo) 中樞興奮欣快癥,哌替啶的合成,哌替啶的結(jié)構(gòu)修飾,1. N-引入大基團?氟哌啶醇 2. ester ? amide 苯胺基哌啶類：鎮(zhèn)痛活性最強,,,,4), 4-苯胺哌啶類枸櫞酸芬太尼,4-苯胺哌啶,N-苯基-N[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]丙酰胺 枸櫞酸鹽,,枸

14、櫞酸芬太尼,白色的結(jié)晶，溶解于水和甲醇mp.149-151°C,枸櫞酸芬太尼適應(yīng)癥,mu 激動劑 ，80?嗎啡，用于嚴(yán)重的疼痛麻醉藥眩暈，惡心,舒芬太尼治療指數(shù)最高，安全性好；阿芬太尼和舒芬太尼 ，作用迅速，維持時間短，臨床通常用于手術(shù)中輔助麻醉。,瑞芬太尼Remifentanil,96, Glaxo-WellcomeA μ agonistRapid onsetPotency 1000~2000* Pe

15、thidineA pain-killer, Anesthetic inducerShorter duration of action10-45min,5), 二苯基庚酮 Diphenylheptanone鹽酸美沙酮Methadone,鹽酸美沙酮Methadone,4,4-二苯基-6-二甲胺基-3-庚酮鹽酸鹽,鹽酸美沙酮Methadone,美散痛，非那酮，阿米酮，芬那酮含有一個手性碳，左旋體活性是右旋體的20倍,,美沙酮的

16、代謝,,脫甲基/CYP450/IA,醇 dehydrogenase/A,T1/2=19hr Once a day dosingis expensive,美沙酮的代謝,美沙酮的代謝,LAAM口服一次抑制戒斷狀態(tài)3天,左旋乙酰美沙醇 Levo-alpha-acetylmethadol,口服起效慢75-100mgLAAM口服一次抑制戒斷狀態(tài)3天,美沙酮臨床用途,mu 受體激動劑口服和注射同樣有效適用于創(chuàng)傷、手術(shù)和晚期癌癥等所

17、致的劇痛治療吸毒成癮者,第三節(jié) 阿片受體和阿片樣物質(zhì)Opiate Receptors and Opiate-Like Substances,阿片受體和內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物,1974亮氨酸腦啡肽H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH甲硫氨酸腦啡肽H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH內(nèi)啡肽：共有20多種,甲硫胺酸腦啡肽,鎮(zhèn)痛藥與阿片受體,,平坦的芳環(huán),,堿性中心,,烴基突出,鎮(zhèn)痛藥與阿片受體,鎮(zhèn)痛藥與阿片受體,1

18、 平坦的芳環(huán)；2 堿性中心，在生理條件下，形成陽離子；堿性中心和平坦的芳環(huán)在同一平面；3 連接兩部分的烴基突出與平面的前方；,本章重點,1、了解鎮(zhèn)痛藥物的發(fā)展；了解阿片受體和內(nèi)源性的阿片樣物質(zhì)；熟悉鎮(zhèn)痛藥物的構(gòu)效關(guān)系；2、熟悉可待因、海洛因、納諾酮、布托啡諾、曲馬朵的結(jié)構(gòu)及臨床用途；3、掌握鎮(zhèn)痛藥物的類型；掌握鹽酸嗎啡、鹽酸哌替啶、枸櫞酸芬太尼、鹽酸美沙酮和噴他佐辛的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及臨床用途；4、掌握哌替啶的

19、合成方法。,案例分析,作為社區(qū)醫(yī)院的藥劑師小陳， 25歲,腫瘤晚期，剛剛般到本社區(qū)為了控制疼痛，一直服用藥物 1(4mg q 4-6h),社區(qū)醫(yī)生建議他換用藥物 2.,1, 1 和 2的作用靶點各是什么?2, 你認(rèn)為換用藥物2的優(yōu)點是什么 ?3, 你是否贊同社區(qū)醫(yī)生的處方？為什么？4, Should you be worried about the possibility of opioid addiction