妊娠期甲狀腺疾病

1、妊娠期甲狀腺疾病,內容 （1）概述 （2）妊娠期孕婦甲狀腺功能 （3）妊娠期甲亢 （4）妊娠期甲減 （5）TPOAb陽性與妊娠結局 （6）甲狀腺疾病孕期篩查,（一）概述 1.育齡婦女甲狀腺疾病，多與自身免疫性疾病有關 2.妊娠期甲狀腺功能異常的發(fā)病率 甲亢 國內 0.2‰-1‰，國外0.5‰-2‰ 甲減 0.19‰-2.32‰ 妊娠婦女內

2、分泌疾病中占第二位，僅次于糖 尿病,3.甲狀腺自身抗體 TRAb:促甲狀腺激素(TSH)受體抗體. 興奮型：甲狀腺刺激免疫球蛋白(TSI) 封閉性：甲狀腺生長封閉抗體（TGBAb ）or TSH結合抑制性免疫球蛋白（TBII） TGAb:甲狀腺球蛋白抗體 TPOAb（thyroid peroxidase antibody）： 甲狀腺過氧化物酶抗體,

3、4 甲狀腺疾病分類 妊娠合并甲狀腺功能亢進（甲亢） 妊娠合并甲狀腺功能減退（甲減） 產(chǎn)后甲狀腺炎,（二）妊娠期孕婦甲狀腺功能,1.妊娠期甲狀腺生理改變,（1）甲狀腺稍增大，大概75%的孕婦增加20%左 右，在缺碘的地區(qū)可以達到40%。（2）血液稀釋，血容量大約增加1500ml。甲狀腺 激素和血清碘相應的也稀釋。 (3 )”碘饑餓”腎的過濾功能增加，排碘增加，血

4、 清無機碘的濃度下降，所以補碘很重要，尤 其在碘缺乏地區(qū)的補碘,2.妊娠期母體甲狀腺功能的調節(jié),（1）.HCG對妊娠期TSH水平的影響：呈負反饋影響 尤其在妊娠劇吐中60%有TSH降低，59%fT4水平升高---早孕期慎 重診斷甲亢,3.妊娠期母體甲狀腺功能的調節(jié),（2）甲狀腺素結合球蛋白--TBG對TSH水平影響： 妊娠初2周內開始，20周前以直線上升，20周后維持高值

5、到分娩，增加 程度是孕前的兩倍。產(chǎn)后數(shù)周恢復正常,3.妊娠期母體甲狀腺功能的調節(jié),（3）.正反饋TRH、T4；負反饋TSH、T3,3.妊娠期母體甲狀腺功能的變化,① TT4 ↑、TT3 ↑ ：② FT3 、FT4↓ ： 早孕期輕度上升 妊娠末期輕度下降 ③ 促甲狀腺激素↓ ：早孕期下降，隨hCG的增加 達最高值時，TSH下降達最

6、 低值，呈↓鏡像,4.胎盤對甲狀腺功能物質的通透性,藥物 胎盤通透性 碘及放射碘 ++++ TRH ++++ 抗甲狀腺藥物 +++ 甲狀腺自身抗體 +++ T4 + TSH

7、 - T3 -,5.胎兒甲狀腺的發(fā)生發(fā)育,(1).胎兒甲狀腺8-10周的時候就有吸碘的 功能。(2).12周有獨立功能，在胎兒血清中能測出T3 T4 TSH，以后持續(xù)升高至35-37周達成人水平(3).18-20周下丘腦-垂體-甲狀腺軸的系統(tǒng) 基本形成。這時母體的T4大約還有10%是胎兒 所需要的。,6. 母體甲狀腺功能對胎兒

8、的影響,（1）甲狀腺疾病自身對胎兒的影響： 20周前胎兒發(fā)育依賴母體T4，尤其早孕期 完全依賴母體T4 （2）母體抗甲狀腺功能藥物對胎兒甲狀腺功能的 影響：妊娠期如果用了抗甲狀腺藥物，新生兒發(fā)現(xiàn) 有48.6%會出血一過性的甲減 北京協(xié)和,6. 母體甲狀腺功能對胎兒的影響,（3）甲狀腺自身抗體對胎兒的影響：可增加早期流產(chǎn)率等抗甲狀腺抗體通過胎盤（母體抗體

9、水平高時） 先天性甲亢（甲狀腺刺激性抗體通過胎盤 刺激胎兒甲狀腺功能） 先天性甲低,7.甲狀腺激素對胎兒生長發(fā)育的作用,對所有臟器的正常發(fā)育均有作用，尤其是大腦,（三）妊娠合并甲狀腺機能亢進（hyperthyrodism）,5.甲亢與妊娠有很多共同的癥狀,有一些孕婦處在甲亢的早期階段，合并早期妊娠，妊娠劇吐60%甚至伴有甲亢指標異常，16-18周以后恢復。應首先區(qū)分是妊娠本身的代謝

10、變化，還是合并甲亢。,1.病因,第一位：Graves?。赫?5%以上的就是彌漫性毒性 甲狀腺腫。第二位：毒性結節(jié)性甲狀腺腫，這往往是散發(fā)的 ，大約占10%。第三位：慢淋甲炎即橋本病，慢性淋巴性甲狀腺 炎的早期表現(xiàn)為甲亢，大約占1.1%。其他少見的，像滋養(yǎng)細胞病、甲狀腺癌、或者是妊娠劇吐也表現(xiàn)有一過性的甲亢。,2.妊娠對甲亢的影響,甲亢孕婦妊娠期免疫

11、抑制加強，病情可能有緩解產(chǎn)后免疫抑制解除，甲亢病情會一時性加重甲亢控制不當?shù)脑袐D，分娩或手術時可誘發(fā)甲亢危象。,3.甲亢對孕婦的影響,(1).輕癥或治療能控制者：對孕婦影響不大(2).重癥或治療不能控制者對孕婦影響： 感染 胎盤早剝 妊娠高血壓疾病。,4.甲亢對胎兒的影響,① 胎兒甲亢： 母體的TRAb -TSH受體的抗體有興奮型， 其中的甲狀腺刺激免疫球蛋白，是一種IgG

12、 分子量小能通過胎盤，刺激胎兒的甲狀腺 使得T4、T3增加，胎兒產(chǎn)生甲亢。,4.甲亢對胎兒的影響,②胎兒甲減： 母體服抗甲狀腺藥物，通過胎盤可以對胎 兒產(chǎn)生影響，抑制T3、T4的產(chǎn)生。胎兒甲減甲狀腺刺激抗體免疫球蛋白甲狀腺抑制的免疫球蛋白抗甲狀腺藥物 造成甲減或甲亢。最后取決于這三種抗體和藥物多少的平衡，然后決定胎兒的甲狀腺功能。,4.甲亢對胎兒的影響

13、,③ 圍產(chǎn)兒影響： 流產(chǎn)，早產(chǎn) 胎死宮內、死產(chǎn)、新生兒病率 宮內生長受限,5.甲亢對新生兒的影響,新生兒可有自身免疫性疾病的表現(xiàn).如淋巴組織肥大，血小板減少，血清的TRAb增高。新生兒可表現(xiàn)暫時的甲亢： 新生兒出生后，無母親抗甲狀腺藥物的影響，TRAb （TRAb半衰期19天）的作用，有甲亢的癥狀，甚至可以持續(xù)1-5個月。新生兒甲減：新生兒甲減主要是因為ATD即抗甲狀腺藥物對胎兒的影響；甲狀腺結合抑制抗體起作用，

14、新生兒表現(xiàn)為甲減。,甲亢（GD）的診斷：,生化診斷正常甲功： TSH正常，fT4正常臨床甲亢： TSH ↓ ，fT4 ↑ 1.9/1000亞臨床甲亢：TSH ↓ ，fT4正常 15/1000TRAb：未經(jīng)治療的GD者陽性率達80～100％,（四）妊娠期甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism）,1.妊娠甲減的診斷 ① 臨床甲減： TSH* ↑ 。 TT4/FT4 ↓

15、 TSH* ↑達 10mIU/L，即使 TT4/FT4 正常 1.8/1000 ② 亞臨床甲減: TSH* ↑ TT4/FT4正常 23/1000,1.妊娠甲減的診斷 ③ 低T4血癥： TSH* 正常 TT4 /FT4 ↓低T4血癥

16、的診斷： TSH* 正常（0.3-2.5mIU/L） TT4低于100nmol/L （7.8μg/dL） 目前尚沒有孕期特異性的TT4/FT4參考范圍 TT4濃度增加穩(wěn)定，約為非妊娠時的1.5倍 國際上推薦應用TT4評估妊娠期甲狀腺功能,1.妊娠甲減的診斷④ TPOAb陽性 : 原發(fā)性甲減可能與甲狀腺自

17、 身免疫損害有關，許多患者 存在高滴度的TGAb和TPOAb，TSH封閉型抗體也可能是本病的病因之一亞臨床甲減可進展為臨床甲減，尤其是免疫抗體滴度高者,N = 13,599 singleton pregnancies (solid line)N = 132 twin pregnancies (dotted line)Shaded area = potential misdiagnosis bas

18、ed on non-pregnant ranges,妊娠期TSH*的正常值范圍,研究目的:確定不同孕周TSH的正 常范圍實驗設計:13,599例 單胎，132 例雙胎，測定TSH計 算正常值范圍 (2.5th – 97.5th)該研究未測定甲狀腺自身抗體結果：如果采用非妊娠期標準 28％TSH>97.5th將被誤認為正常 11

19、％TSH<0.4IU/L將被誤認異常,Dashe JS et al. Obstet Gynecol 2005;106:753-757.,TSH*的正常值范圍,正常人TSH參考范圍0.5-5.0mIU/L 上述實驗排除甲狀腺疾病患者（包括TPO抗體陽性的AITD）后TSH的正常范圍為 0.3～2.5mIU/L 學者提出：2.5mIU/L作為妊娠早期TSH正常范圍 的上限,TSH*的正常值范圍

20、,AACE（ American Association of Clinical Endocrinologists,2002）建議采用的新的TSH參考值上限妊娠婦女： 早孕期 2.5 mIU/L 中孕期 3.0 mIU/L 晚孕期 3.0 mIU/L,2.甲減與妊娠結局⑴ 妊娠期TSH升高與兒童智商的關系,,Control, n = 124Untreated h

21、ypothyroidism, n = 48,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,,Control children,Children of mothers with untreated hypothyroidism,Percent of children with IQ < 85,5 %,19 %,P value = 0.007,,妊娠期甲減與后代智商的關系實驗設計 測定17孕周血樣的TSH值

22、 測定其后代8~9歲時的IQ (智力、注 意力、語言、閱讀能力、學校表現(xiàn)、 手眼協(xié)調能力等） 結果：未治療的甲減，其后代IQs < 85的比例明 顯增多，平均智商較正常對照低7分； 甲減治療者其后代IQs < 85的比例與對照人群 無差異結論：建議孕早期進行甲功篩查并對妊

23、娠期甲減 進行治療JE Haddow et al., N Engl J Med. 1999;341:529-555 “Maternal Thyroid Deficiency during Pregnancy and Subsequent Neuropsychological Development of the Child”.,（2）TSH升高與不良妊娠結局：胎兒死亡率增高,2.2% TSH > 6 mIU/L

24、TSH越高，胎兒死亡率越高孕期篩查甲功可能改善妊娠結局,WC Allan et al. J Medical Screening 2000; 7:127-130.Maternal thyroid deficiency and pregnancy complications: implications for population screening.,(p<0.001)*,*p value for comparison to T

25、SH < 6.,(N = 9403)于中孕期測定TSH,（3）TSH升高與不良妊娠結局,妊娠并發(fā)癥包括 流產(chǎn) 早產(chǎn) 出生低體重 胎盤早剝 妊娠高血壓 剖宮產(chǎn) 低Apgar評分 胎兒/新生兒死亡,資料：亞臨床甲減與妊娠結局,亞臨床甲減的人群發(fā)病率為2.3 %.亞臨床甲減的母兒結局不良早產(chǎn)治療亞臨床甲減能否改善妊娠結局還需隨機對照研究證實,BM Casey, et al. Obs

26、tet Gynecol 2005;105:239-245. Subclinical hypothyroidism and pregnancy outcomes.,N=25,756,3.甲減治療,妊娠期臨床甲減選擇L-T4治療妊娠期婦女亞臨床甲減增加不良妊娠結局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的風險，對于TPOAb陰性婦女，指南既不反對，也不推薦L-T4治療；對于TPOAb陽性的亞臨床甲減婦女，推薦給予L-T4治療治療目標： 早孕期

27、0.1-2.5 mIU/L 中孕期 0.2-3.0 mIU/L 晚孕期 0.3-3.0 mIU/L監(jiān)測頻度：1-20周每4周一次，26-32周至少1次,3.甲減治療,低甲狀腺素血癥 --- —單純性低甲狀腺素血癥是指甲 狀腺自身抗體陰性的低甲狀腺素血癥單純性低甲狀腺素血癥增加不良妊娠結局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的證據(jù)不足

28、，所以不常規(guī)推薦L-T4治療,（五） TPO-Ab陽性與妊娠結局 單純TPO-Ab陽性是指不伴血清TSH 升高、FT4降低者，也稱為甲狀腺功能正常的甲狀腺自身抗體陽性,1.TPO-Ab陽性與妊娠結局,TPO-Ab 與妊娠丟失 :薈萃分析 (13 studies) 甲減和甲亢均可導致流產(chǎn) 治療后可逆轉,薈萃分析甲狀腺自身免疫(thyroid autoimmunity,TAI ) 與

29、流產(chǎn)的關系Poppe and Glinoer, 2003單純TAI (甲狀腺功能正常)可增加流產(chǎn)率抗體(+)組比抗體(-)組的流產(chǎn)風險高 1.7 – 6.5 倍,2.TPO-Ab與產(chǎn)后甲狀腺炎( PPT）,PPT 與TPO-Ab密切相關TPO-Ab的人群陽性率為9.7%早孕期TPO-Ab(+)者PPT的風險為 約50%.晚孕期TPO-Ab持續(xù)(+)者PPT的風險 > 80%.TPO-Ab滴度與PPT的發(fā)生、種類及程度

30、相關3高滴度:甲減/甲亢后甲減低滴度：甲亢，甲功正常,3. TPO-Ab陽性治療監(jiān)測,妊娠期需要定期監(jiān)測血清TSH。 1-20周每4周一次，26-32周至少1次。監(jiān)測期間TSH超過了特異性范圍，應給予L-T4治療增加妊娠期并發(fā)癥風險，干預治療研究少，不推薦也不反對干預治療,（六）關于甲狀腺疾病的孕期篩查,1.孕期篩查甲減的理論依據(jù),人群（女性）發(fā)病率高癥狀不典型甲減/亞臨床甲減與母兒不良妊娠結局相關TPO-A

31、b與甲減及不良妊娠結局有關治療后可改善妊娠結局 故應考慮對孕婦在孕前或孕期進行甲狀腺功能篩查,2.有關篩查的爭議,普查VS高危人群篩查,高危人群 孕前甲亢、甲減史、曾做過甲狀腺葉切除 產(chǎn)后甲狀腺炎史 甲狀腺腫物的孕婦 甲狀腺抗體陽性的孕婦 TPO-Ab (+) 自身免疫性甲狀腺疾病的家族史 孕婦有癥狀或體征提示甲亢或甲減,高危人群I型糖尿病其他自身免疫性疾病：類風濕關節(jié)炎

32、 干燥綜合征可能致甲狀腺功能貯備降低的情況，頸部放療史 有不孕癥、流產(chǎn)、早產(chǎn)史孕婦無明顯原因的胎兒生長受限或孕婦體重增長緩慢,高危人群 篩查的時機與方法 時機：準備懷孕或第一次產(chǎn)前檢查時對以上高 危婦女進行血清學篩查 方法：TSH、TPO-Ab 、fT4,3.American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)

33、American Thyroid Association (ATA)The Endocrine Society,“… we favor routine screening for … pregnant women and those contemplating pregnancy .”“We also strongly agree with an aggressive approach to case-finding in pa

34、tients presenting with symptoms and/or signs that suggest the possibility of thyroid dysfunction.”,1.H Gharib et al. J Clin Endo Metabol 2005;90:581-585.,建議對孕婦或準備懷孕的婦女進行常規(guī)篩查也可以對高危人群或有癥狀的人群進行篩查,US National Academy of C

35、linical Biochemistry (NACB),孕前或早孕期通過TSH和TPO-Ab篩查甲減，對于發(fā)現(xiàn)輕度的甲減 (TSH > 4.0 mIU/L) 和評估產(chǎn)后甲狀腺炎的發(fā)生（TPO-Ab升高)很重要早孕期高滴度的TPO-Ab 是產(chǎn)后甲狀腺炎的高危因素 用LT-4治療甲減的患者應每3個月評估一次甲狀腺功能（血清TSH） ….,Adapted from: Demers LM, Spencer CA. Thyroid 20

36、03:13:11.,孕婦甲功測定的建議,孕期自身免疫性甲減的篩查流程（參考）,測定血清 TSH 和 TPO-Ab,TSH > 4 µIU/mL不考慮 TPO-Ab,Adapted from: D Glinoer and F Delange. Thyroid 2000;10:871-8870, andA Stagnaro-Green. J Clin Endo Mtabol. 2002;4042-4047,TSH 正

37、常TPO-Ab （－）,觀察,TPO-Ab （＋）TSH< 2 µIU/mL,不治療孕6月時復查TSH 產(chǎn)后監(jiān)測（6、9月復查TSH）2,TPO-Ab （＋）TSH2-4 µIU/mL,測定 FT4如果正常低限,考慮L-T4治療產(chǎn)后監(jiān)測(6、9月復查TSH )2,測定 FT4甲狀腺超聲,L-T4治療產(chǎn)后監(jiān)測,總結,育齡婦女甲狀腺功能異常常見.母親正常的甲狀腺功能對母兒的健康很重要.甲狀