藥物化學(xué)5-腎上腺素能藥物

1、傳出神經(jīng)系統(tǒng),傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié),腎上腺素能藥物adrenergic drugs,第一節(jié) 去甲腎上腺素的生物合成、 代謝及作用第二節(jié) 腎上腺素受體激動(dòng)劑第三節(jié) 腎上腺素受體拮抗劑,去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺和腎上腺素的生物合成,NE的生物合成、貯存、釋放和攝取,NE的代謝,腎上腺素受體,腎上腺素受體分為兩大類a受體： a1（a1A，a1B，a1D）

2、 a2（a2A，a2B，a2C）b受體： b1， b2， b3腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族G蛋白偶聯(lián)受體超家族均由三部分構(gòu)成：受體蛋白、G蛋白、效應(yīng)器酶系或離子通道。不同的腎上腺素受體亞型偶聯(lián)的G蛋白種類不同，激活的酶系不同，產(chǎn)生的第二信使物質(zhì)也不同,M受體激活后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),,腎上腺素受體亞型,第二節(jié) 腎上腺素受體激動(dòng)劑 adrenergic receptor ago

3、nists,擬腎上腺素藥：通過興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用的藥物，亦稱為擬交感神經(jīng)藥（sympathomimetics），擬交感胺（sympathomimetic amines）和兒茶酚胺（catacholamines）等。直接作用藥間接作用藥混合作用藥,adrenergic receptor agonists,a1受體激動(dòng)劑：升高血壓和抗休克a2受體激動(dòng)劑：治療鼻粘膜充血、止血和降低眼壓中樞a2受體激動(dòng)劑：降血壓b1受體激動(dòng)劑：

4、強(qiáng)心和抗休克b2受體激動(dòng)劑：平喘和改善微循環(huán)，及防止早產(chǎn)b3受體激動(dòng)劑：尚在研究中，可調(diào)節(jié)人體內(nèi)熱量平衡、葡萄糖代謝、能量消耗，糾正產(chǎn)熱不足，臨床有望用于治療糖尿病和肥胖癥,?-受體激動(dòng)劑,?-和b-受體激動(dòng)劑?1-和?2-受體激動(dòng)劑?1-受體激動(dòng)劑?2-受體激動(dòng)劑這些藥物絕大部分具有苯乙醇胺或其類似物苯基咪唑啉的基本結(jié)構(gòu)，區(qū)別在于苯環(huán)上羥基、取代胺基和側(cè)鏈上取代基的變化。,?-和b-受體激動(dòng)劑,,,,,腎上腺素 Epine

5、phrine,麻黃堿 Ephedrine,苯丙醇胺 Phenylpropanolamine,多巴胺 Dopamine,?1-和?2-受體激動(dòng)劑,去甲腎上腺素 Norepinephrine,間羥胺 Metaraminol,四氫唑啉 Tetrahydrozoline,噻洛唑啉 Xylometazoline,?1-受體激動(dòng)劑,去氧腎上腺素 Phenylephrine,甲氧明 Methoxamine,昔奈福林 Synephrine,去甲苯福林

6、 Norfenefrine,?2-受體激動(dòng)劑,羥甲唑啉 Oxymetazoline（外周）,可樂定 Clonidine（中樞）,甲基多巴 Methyldopa（中樞）,胍法新 Guanfacine（中樞）,?-受體激動(dòng)劑,代謝穩(wěn)定性易氧化性手性藥物構(gòu)型制備,腎上腺素 麻黃堿,,,腎上腺素Epinephrine,麻黃堿 Ephedrine,Epinephrine的代謝,Epinephrine的易氧化性,加熱時(shí)間、pH、溫度及

7、抗氧劑對Epinephrine氧化速度的影響,,,,Epinephrine的前藥,地匹福林 Dipivefrin： 穩(wěn)定性增強(qiáng) 透膜吸收改善 作用時(shí)間延長 治療開角型青光眼,b-碳的構(gòu)型翻轉(zhuǎn),b-碳以R-構(gòu)型為活性體,腎上腺素受

8、體激動(dòng)劑與其受體的三點(diǎn)結(jié)合模式,,Epinephrine的合成：手性拆分,Ephedrine的特點(diǎn),屬于混合作用型藥物 苯環(huán)上不帶有酚羥基，不受COMT的影響，雖作用強(qiáng)度較腎上腺素為低，但作用時(shí)間比后者大大延長，且具有較強(qiáng)的中樞興奮作用?？诜行А-碳上帶有一個(gè)甲基，因空間位阻不易被單胺氧化酶代謝脫胺，也使穩(wěn)定性增加，作用時(shí)間延長。但a-碳上烷基亦使活性降低，中樞毒性增大。 有兩個(gè)手性中心,Ephedrine的立體異構(gòu)體,（-

9、）Ephedrine的絕對構(gòu)型為1R2S，是四個(gè)異構(gòu)體中活性最強(qiáng)的，為臨床主要藥用異構(gòu)體。 b-碳構(gòu)型反轉(zhuǎn)的偽麻黃堿（+）Pseodoephedrine（1S2S），沒有直接激動(dòng)腎上腺素受體作用，只有間接作用，但中樞副作用也較小，有些復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑。,Ephedrine的制備,目前我國主要從麻黃中分離提取。還可用發(fā)酵法制取。,b-受體激動(dòng)劑,b1-和b2-受體激動(dòng)劑：副反應(yīng)大b1-受體激動(dòng)劑：主要引起心率增加、心肌

10、收縮力增強(qiáng)等。用作強(qiáng)心藥。b2-受體激動(dòng)劑：舒張支氣管平滑肌，臨床主要用于平喘。少數(shù)品種因?qū)ψ訉m平滑肌或周圍血管平滑肌作用較強(qiáng)，臨床也用于抗早產(chǎn)及血管痙攣性疾病。,b1-受體激動(dòng)劑：多巴酚丁胺 Dobutamine,S(-)：?1、b1-受體激動(dòng)劑 R(+)：?1-受體阻斷劑，弱b1-受體激動(dòng)活性 外消旋體：b1-激動(dòng)效應(yīng)。 Dobutamine易被COMT代謝失活，作用時(shí)間短，不能口服。 主要用于治療心臟手術(shù)后的排

11、出量低的休克或心肌梗死并發(fā)心力衰竭,,b2-受體激動(dòng)劑,N上取代基對a-和b-受體效應(yīng)的相對強(qiáng)弱有顯著影響。使b-效應(yīng)增強(qiáng)最有效的取代基為異丙基、叔丁基和環(huán)戊基。,b2-受體激動(dòng)劑,沙丁胺醇 Salbutamol,馬布特羅 Mabuterol,瑞普特羅 Reproterol,利托君 Ritodrine,b2-受體激動(dòng)劑前藥,比托特羅Bitolterol,可爾特羅 Colterol,N上取代基對a-和b-受體效應(yīng)的影響,,,,苯乙醇胺

12、類腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系,第三節(jié) 腎上腺素受體拮抗劑 adrenergic receptor antagonists,非選擇性?-受體拮抗劑選擇性?1-受體拮抗劑 非選擇性b-受體拮抗劑 選擇性b1-受體拮抗劑,非選擇性?-受體拮抗劑,酚妥拉明 Phentolamine,妥拉唑啉 Tolazoline,酚芐明 Phenoxybenzamine,選擇性?1-受體拮抗劑,舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱頸、前列腺和

13、尿道平滑肌的作用，臨床上用于治療高血壓和良性前列腺增生癥，降壓時(shí)不引起反射性心動(dòng)過速。,哌唑嗪 Prazosin,特拉唑嗪 Terazosin,多沙唑嗪 Doxazosin,非選擇性b-受體拮抗劑,芳氧基丙醇胺類基本結(jié)構(gòu)對b1、b2-受體無選擇性，在治療心血管疾病時(shí)（心律失常，緩解心絞痛以及降低血壓等 ），因同時(shí)阻斷b2-受體而可引起支氣管痙攣和哮喘等副作用。,非選擇性b-受體拮抗劑,普萘洛爾 Propranolol,噻嗎洛

14、爾 Timolol,美替洛爾 Metipranolol,非選擇性b-受體拮抗劑前藥,波吲洛爾 Bopindolol 長效,選擇性b1-受體拮抗劑,苯環(huán)4位取代，N上異丙基,美托洛爾 Metoprolol,阿替洛爾 Atenolol,比索洛爾 Bisoprolol,超短效b1-受體拮抗劑,利用軟藥設(shè)計(jì)原理，在分子中引入代謝時(shí)易變的基團(tuán),艾司洛爾 Esmolol,b-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),芳氧基丙醇胺的基本結(jié)構(gòu)與b-受體激動(dòng)劑

15、的苯乙醇胺一致,具苯乙醇胺基本結(jié)構(gòu)的b-受體拮抗劑,索他洛爾Sotalol,拉貝洛爾Labetalol,b-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),對芳環(huán)部分的要求不甚嚴(yán)格，可以是苯、萘、芳雜環(huán)和稠環(huán)等。苯環(huán)對位取代的化合物，通常對b1-受體具有較好的選擇性。b碳原子的手性要求與b-受體激動(dòng)劑一致，芳氧丙醇胺類為S-構(gòu)型，苯乙醇胺類為R-構(gòu)型。氨基上取代基亦與b-受體激動(dòng)劑相似，常為仲胺結(jié)構(gòu)，以異丙基或叔丁基取代效果較好，烷基碳原子數(shù)太少或N,N