藥物化學(xué)第八章抗生素

1、,,,,,,,,,1,2,3,4,5,氨基苷類抗生素(aminoglycoside antibiotics),四環(huán)素類抗生素(tetracyclines antibiotics ),b-內(nèi)酰胺類抗生素(b-lactam antibiotics ),氯霉素類抗生素 (chloramphenicol antibiotics ),大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(macrolide antibiotics),第八章 抗 生 素,抗生素定義,是某些細菌、

2、放線菌、真菌等微生物的次級代謝產(chǎn)物，或用化學(xué)方法合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下對各種病原性微生物有選擇性殺滅或抑制作用的藥物。抑制病原菌的生長——用于治療細菌感染性疾?。荒承┚哂锌鼓[瘤活性——用于腫瘤的化學(xué)治療；免疫抑制、刺激植物生長作用。不僅用于醫(yī)療，而且還應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面。,來 源,生物合成(發(fā)酵)：使微生物加快新陳代謝，產(chǎn)生抗生素?；瘜W(xué)全合成半合成方法 通過結(jié)構(gòu)改造，

3、得到半合成抗生素：　　　 –增加穩(wěn)定性　　　 –降低毒副作用　　　 –擴大抗菌譜　　　 –減少耐藥性　　　 –改善生物利用度　　　 –提高治療效力,抗生素的作用機制,干擾細菌細胞壁合成：使細胞破裂死亡。 ─包括青霉素類和頭孢菌素類 損傷細菌細胞膜：影響膜的滲透性。 ─包括多黏菌素和短桿菌素 抑制細菌蛋白質(zhì)合成：干擾必需的酶的合成。 ─包括大環(huán)內(nèi)酯類、氨基苷類、四環(huán)素類和氯霉素 抑制細菌核酸合成

4、：阻止細胞分裂和酶的合成。 ─包括利福平等,,第一節(jié) β-內(nèi)酰胺抗生素β-Lactam Antibiotics,概 述,主要指青霉素類和頭孢菌素類。1929年英國醫(yī)生Fleming首先發(fā)現(xiàn)青霉素具有明顯抑制革蘭氏陽性菌的作用；1941起，青霉素G開始應(yīng)用于臨床。由于青霉素在使用中發(fā)現(xiàn)有過敏反應(yīng)、耐藥性、抗菌譜窄以及性質(zhì)不穩(wěn)定等缺點，因此對其進行結(jié)構(gòu)修飾，得到一系列耐酸、耐酶、廣譜的半合成青霉素類藥物。,1945年發(fā)現(xiàn)頭孢

5、菌素；1962年第一代頭孢菌素用于臨床。頭孢菌素類抗生素是二十世紀七十年代以來發(fā)展最迅速、上市品種最多的一類抗生素，先后出現(xiàn)第二代、第三代和第四代。具有抗菌譜廣、抗菌活性強、療效高、毒性低等特點，在臨床上得到了大量的應(yīng)用。頭孢菌素類抗生素在世界抗感染藥物市場中占較大比重，目前其銷售額約占抗感染藥物銷售額的40%。,一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制,定義：分子中含有由四個原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺環(huán)的作用：四元環(huán)張力較

6、大，其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活；β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生酰化作用，抑制細菌的生長。,1. β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類,青霉素類—青霉烷頭孢菌素類—頭孢烯碳青霉烯類青霉烯類氧青霉素類-氧青霉烷單環(huán)β-內(nèi)酰胺,,,,,,,2. β-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點,β-內(nèi)酰胺環(huán)：除單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素外，β-內(nèi)酰胺環(huán)與另一個五元環(huán)或六元環(huán)相稠。羧基：與β-內(nèi)酰胺環(huán)稠合的環(huán)上都有一個羧基。酰胺基側(cè)鏈：β-內(nèi)酰胺環(huán)羰基

7、α-碳都有一個酰胺基側(cè)鏈。,青霉素類 頭孢菌素類 碳青霉烯類,手性：青霉素類抗生素的母核上有3個手性碳原子，具有活性的絕對構(gòu)型是2S，5R，6R。頭孢菌素類抗生素的母核上有2個手性碳原子，具有活性的絕對構(gòu)型是6R，7R。β-內(nèi)酰胺類抗菌活性不僅與母核的構(gòu)型有關(guān)，而且還與酰胺基上取代基的手性碳原子有關(guān)，旋光

8、異構(gòu)體間的活性有很大的差異。,青霉素類 頭孢菌素類,立體化學(xué)：β-內(nèi)酰胺環(huán)為一個平面結(jié)構(gòu)。但兩個稠合環(huán)不共平面，青霉素沿N1-C5軸折疊，頭孢菌素沿N1-C6軸折疊。,,,青霉素,頭孢菌素,青霉素鉀的單晶衍射 三維立體結(jié)構(gòu)圖像,所有β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制認為是抑制細菌細胞壁的合成。細胞壁是包裹在微生物細胞外面的一層剛性結(jié)構(gòu)，它決定著微

9、生物細胞的形狀，保護其不因內(nèi)部的高滲透壓而破裂。,3. β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制,以革蘭氏陽性菌為例： -細胞壁富含多層較厚的黏肽，圍繞在細胞膜的外圍。細胞壁的合成包括：肽鏈的增長和肽鏈的交聯(lián)。,細胞壁生物合成示意圖,,青霉素作用本質(zhì): 因部分結(jié)構(gòu)和短黏肽鏈末端D-Ala-D-Ala在立體結(jié)構(gòu)上非常類似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala ，競爭性地和黏肽轉(zhuǎn)肽酶活性中心以共價鍵結(jié)合，導(dǎo)致該酶失活。

10、 這種不可逆的酶抑制作用使細胞壁的交聯(lián)程序受阻，細胞壁的結(jié)構(gòu)不完整，進而導(dǎo)致殺死細菌。,,4. β-內(nèi)酰胺類抗生素的選擇性,哺乳動物細胞無細胞壁；細菌細胞有細胞壁：　　 ––G+的細胞壁黏肽含量比G-高；　　 ––青霉素對G+的活性比較高。,二、青霉素類,1.天然青霉素從青霉素培養(yǎng)液和頭孢菌素發(fā)酵液中得到共七種。芐青霉素(青霉素G，Penicillin G)具有臨床應(yīng)用價值，第一個臨床應(yīng)用的抗生素，生物發(fā)酵得到。,

11、青霉素G,青霉素X,青霉素V,青霉素N,青霉素K,青霉素F,雙氫青霉素,青霉素鈉,本品是青霉素G（benzylpenicillin）的鈉鹽，（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉Monosodium(2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.

12、2.0]heptane-2-carboxylic acid由β-內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及酰胺側(cè)鏈構(gòu)成。,,青霉素鈉,Benzylpenicillin是第一個用于臨床的抗生素，由青霉菌Penicillium notatum等的培養(yǎng)液中分離而得。游離的benzylpenicillin是一個有機酸（pKa 2.65~2.70），不溶于水，可溶于有機溶媒（乙酸丁酯）。臨床上常用其鈉鹽，以增強其水溶性，其水溶液在室溫下不穩(wěn)定，易分解。故臨床上

13、通常使用benzylpenicillin sodium的粉針，注射前用注射用水新鮮配制。,青霉素的結(jié)構(gòu)特征可從兩個角度來分析：可以認為它是由β-內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及?；鶄?cè)鏈構(gòu)成，也可以看成由Cys、Val及側(cè)鏈構(gòu)成。,,penicillins類化合物的母核是由β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，兩個環(huán)的張力都比較大。另外，benzylpenicillin結(jié)構(gòu)中β-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對電子不能共軛，易受到親核性或親電性試劑

14、的進攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂，當(dāng)進攻試劑來自細菌則產(chǎn)生藥效，當(dāng)進攻試劑來自其他情況則導(dǎo)致benzylpenicillin失效。,A . 青霉素G的化學(xué)性質(zhì),強酸或二氯化汞條件：發(fā)生裂解，生成：青霉酸（penicilloic acid）和青霉醛酸（penaldic acid）。penaldic acid不穩(wěn)定，釋放出二氧化碳，生成青霉醛（penilloaldehyde）。,,,稀酸溶液中（pH 4.0）室溫條件：側(cè)鏈上羰基氧原子上的孤對電子

15、作為親核試劑進攻b-內(nèi)酰胺環(huán)，生成中間體，再經(jīng)重排生成青霉二酸（penillic acid），penillic acid可經(jīng)進一步分解生成青霉胺（penicillamine）和penilloaldehyde。,,,堿性條件（或酶的作用）：堿性基團或酶中親核性基團向b-內(nèi)酰胺環(huán)進攻，生成青霉酸（penicilloic acid）。penicilloic acid加熱時易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸（penilloic acid），遇二氯化

16、汞后，penilloic acid 進一步分解生成penicillamine和penilloaldehyde。,,B. 臨床應(yīng)用及特點,臨床上主要用于革蘭氏陽性球菌例如鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或嚴重的局部感染。優(yōu)點：副作用小。缺點:不能口服給藥，只能注射給藥，常用鈉鹽或鉀鹽。水溶液在室溫下易分解，用粉針，注射前新鮮配制。(胃酸導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解，失去活性)某些病人中易引起過敏反應(yīng)，嚴重時會導(dǎo)致

17、死亡(皮試針)體內(nèi)作用時間短 ，每天至少注射兩次；肌注疼痛。耐藥性：長期使用過程中，細菌逐漸產(chǎn)生一些分解酶，如β-內(nèi)酰胺酶，產(chǎn)生耐藥性。,延長作用時間的方法,與分子較大的胺制成難溶性鹽，肌注后可緩慢吸收，作用時間延長，但血藥濃度不高，不用于嚴重感染–普魯卡因青霉素、芐星西林；羧基酯化，延長作用時間–醋甲西林。,,,普魯卡因青霉素 procaine benzylpenicillin,芐星青霉素 benzathine benzyl

18、penicillin,,,2. 半合成青霉素,青霉素對酸不穩(wěn)定、抗菌譜窄、耐藥性的問題取得重大進展口服的耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素　G+，G-,,2.1 耐酸青霉素,在青霉素發(fā)酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V，抗菌活性低，但是具有耐酸性的特點，不易被胃酸破壞，可以口服。氧原子的存在，可降低羰基上氧的電子云密度，阻礙了青霉素的電子轉(zhuǎn)移，不能生成青霉二酸，所以對酸穩(wěn)定。設(shè)計合成了在酰胺基α位引入吸電子基團的化合物，如非奈西

19、林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。,青霉素V,,,非奈西林 丙匹西林 阿度西林 phenethillin propicillin azidocillin,2.2 耐酶青霉素,由

20、于金黃色葡萄球菌等細菌能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，使青霉素分解失去活性。最早發(fā)現(xiàn)三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空間位阻，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。,2.2 耐酶青霉素,苯唑西林：第一個耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲異噁唑環(huán)是重大進展。,在青霉素6位側(cè)鏈酰胺基上引入具有較大空間位阻的基團，阻止藥物與酶的活性中心作用，保護藥物分子中的β-內(nèi)酰胺酶。,2.3 廣譜青霉素,從頭孢霉菌發(fā)酵液中分離出的青霉素N對G+菌作用比青霉

21、素弱，但是對G-菌作用強于青霉素；其6位有D-α-氨基己二酸單酰胺側(cè)鏈，側(cè)鏈上的氨基是產(chǎn)生對G-菌活性的重要基團。,,,2.3 廣譜青霉素,在青霉素?；廖灰霕O性親水性基團-NH2、-COOH、-SO3H等，發(fā)展了廣譜的半合成青霉素。,阿莫西林 與氨芐西林具有相同的抗菌譜；口服吸收好，血藥濃度高。,本品的側(cè)鏈為對羥基苯甘氨酸，有一個手性碳原子，臨床用其右旋體，其構(gòu)型為R構(gòu)型。amoxicillin和ampicillin具有相同的

22、抗菌譜，對革蘭陽性菌的抗菌作用與penicillin相同或稍低，對革蘭陰性菌如淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌等的作用較強，但易產(chǎn)生耐藥性。臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。,,阿莫西林,青霉素的構(gòu)效關(guān)系,,半合成青霉素,利用penicillin G為原料，在偏堿性條件下，經(jīng)青霉素?；福╬enicillin acylase）進行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中間體。,,青霉

23、素G 6-APApenicillin G,得到6-APA后，再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進行縮合，即可制得各種半合成青霉素。其縮合方法通常有三種。①酰氯法：是較常用的方法，將側(cè)鏈酸制成酰氯，在低溫、中性或近中性（pH 6.5~7.0）條件下進行；②酸酐法：將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進行反應(yīng)；③DCC法：將側(cè)鏈酸和6-APA在有機溶劑中進行縮合，以N

24、，N′-二環(huán)己碳亞胺（DCC）作為縮合劑。,,臨床上半合成青霉素衍生物均是使用其鈉鹽或鉀鹽，由于?-內(nèi)酰胺環(huán)對堿不太穩(wěn)定，因此若采用氫氧化鈉或氫氧化鉀進行成鹽反應(yīng)時，必須十分小心地進行。對堿不太穩(wěn)定的半合成青霉素，可通過與有機酸鹽（如乙酸鈉等）反應(yīng)成鹽 。,,三、天然頭孢菌素和半合成頭孢菌素,頭孢菌素C和頭霉素C由頭孢菌屬真菌產(chǎn)生的頭孢菌素C、N和P ，抗菌活性比較低。頭孢菌素C抗菌活性雖低，但抗菌譜廣，對革蘭陰性菌有抗菌

25、活性；對酸較穩(wěn)定，可口服；毒性較小，與青霉素很少或無交叉過敏反應(yīng)。頭霉素C對β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定。作為先導(dǎo)物進行結(jié)構(gòu)改造，增強抗菌活性，擴大抗菌譜，發(fā)展了第一、二、三、四代頭孢菌素。,,,?-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻嗪環(huán)的抗生素,1.頭孢菌素的結(jié)構(gòu)及特點,從結(jié)構(gòu)看穩(wěn)定性,頭孢菌素類：四元環(huán)并六元環(huán)青霉素類：四元環(huán)并五元環(huán)頭孢菌素比青霉素類穩(wěn)定：頭孢菌素類稠合體系受到的環(huán)張力小；頭孢菌素類β-內(nèi)酰胺環(huán)上的N的孤對電子可以與氫化噻嗪環(huán)上的

26、雙鍵形成共軛。,,頭孢菌素C,青霉素G,2.頭孢菌素的化學(xué)性質(zhì),1)親核試劑對β-內(nèi)酰胺羰基的進攻,最后C-3位乙酰氧基帶著負電荷離去，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，cephalosporins失活。配成水溶液注射劑后，需要保存在冰箱里。,2)進入體內(nèi)，易被酯酶水解，活性喪失。,3. 半合成頭孢菌素的合成方法,,由7-ACA進行半合成的?-內(nèi)酰胺類抗生素的研究是發(fā)展得比較迅速的一個領(lǐng)域。從cephalosporins的結(jié)構(gòu)出發(fā)，可進行結(jié)構(gòu)改

27、造的位置有四處：（Ⅰ）7-酰氨基部分；（Ⅱ）7-?氫原子；（Ⅲ）環(huán)中的硫原子；（Ⅳ）3-位取代基。,Ⅰ是抗菌譜的決定性基團；Ⅱ能影響對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；Ⅲ對抗菌效力有影響；Ⅳ能影響抗生素效力和藥物動力學(xué)的性質(zhì)。,cephalosporins在發(fā)展過程中，按其發(fā)明年代的先后和抗菌性能的不同，在臨床上常將頭孢菌素劃分為一、二、三、四代。,第一代cephalosporins是60年代初開始上市的。第一代頭孢菌素雖耐青霉素酶，但不耐β-內(nèi)酰

28、胺酶，主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感的革蘭氏陽性球菌和某些革蘭氏陰性球菌的感染。 第二代cephalosporins對革蘭陽性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對革蘭陰性桿菌的作用較好。主要特點為抗酶性能強，可用于對第一代cephalosporins產(chǎn)生耐藥性的一些革蘭陰性菌；抗菌譜較第一代cephalosporins有所擴大，對奈瑟菌、部分吲哚陽性變形桿菌、部分腸桿菌屬均有效。,第三代cephalosporins對革

29、蘭陽性菌的抗菌效能普遍低于第一代（個別品種相近），對革蘭陰性菌的作用較第二代cephalosporins更為優(yōu)越?？咕V擴大，對銅綠假單胞菌、沙雷桿菌、不動桿菌等有效；耐酶性能強，可用于對第一代或第二代cephalosporins耐藥的一些革蘭陰性菌株。第四代cephalosporins的3位含有帶正電荷的季銨基團，正電荷增加了藥物對細胞膜的穿透力，具有較強的抗菌活性。,化學(xué)名:（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-

30、氨基-4-噻唑基）-（甲氧亞氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽Sodium(6R，7R)-3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[(2Z)-(2-amino-4- thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate,,頭孢噻肟鈉

31、cefotaxime sodium,cefotaxime是第一個臨床使用的第三代cephalosporin的衍生物。在其7位的側(cè)鏈上，?位是順式的甲氧肟基，同時連有一個2-氨基噻唑的基團。cephalosporins衍生物的構(gòu)效關(guān)系研究表明，甲氧肟基增加了對?-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。而2-氨基噻唑基團可以增加藥物與細菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力。這兩個有效基團的結(jié)合使該藥物具有耐酶和廣譜的特點。,cefotaxime結(jié)構(gòu)中的甲氧肟基通常

32、是順式構(gòu)型（cis），順式異構(gòu)體的抗菌活性是反式異構(gòu)體（trans）的40~100倍。在光照的情況下，順式異構(gòu)體會向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化，其鈉鹽水溶液在紫外光照射下45min，有50%轉(zhuǎn)化為反式異構(gòu)體，4h后，可達到95%。因此，本品通常需避光保存，在臨用前加注射水溶解后立即使用。,,cephalosporins在構(gòu)效關(guān)系某些方面與penicillins極為相似，歸納有下述幾個方面：,,四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,

33、碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環(huán)的β-內(nèi)酰胺,(一)氧青霉烷類和青霉烷砜類,細胞對青霉素和頭孢菌素類產(chǎn)生耐藥性的主要原因是β-內(nèi)酰胺酶的生成，這種酶可作用于所有具有β-內(nèi)酰胺類結(jié)構(gòu)特征的四元環(huán)上，水解β-內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵。耐酶的藥物--如耐酶青霉素、碳青霉烯、青霉烯等。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑 易接受β-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中親核基團的進攻，生成不可逆的結(jié)合物。,克拉維酸(棒酸)　屬于氧青霉烷類第一個用于臨床的“自殺性”的

34、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。作用機制：能與β-內(nèi)酰胺酶的催化中心進行反應(yīng)，形成的?；鸽y以水解，使β-內(nèi)酰胺酶失活?？姑感詮?，對G＋和G－菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶均有效。單用抗菌活性弱，與青霉素類藥物聯(lián)用可增強療效：其鉀鹽與阿莫西林組成復(fù)方制劑(奧格門汀)，可使阿莫西林增效130倍?？墒诡^孢菌素類增效2 ～ 8倍。不穩(wěn)定，堿性條件下易降解。,,,,舒巴坦 青霉烷砜類,臨床上應(yīng)用其鈉鹽，具有青霉烷酸的基本結(jié)構(gòu)，將S氧化成為砜得到。廣譜抑

35、制劑，作用機制與克拉維酸相似，不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其抑酶活性比克拉維酸稍差。口服吸收差，一般靜脈給藥，穩(wěn)定性良好。,,,舒巴坦鈉口服吸收很少，通常按1：2的形式與氨芐西林混合制成易溶于水的粉針，但其穩(wěn)定性極差，極易破壞失效。將氨芐西林與舒巴坦以1：1形式，以次甲基相連形成雙酯結(jié)構(gòu)的化合物，稱為舒他西林?？诜笱杆傥眨锢枚龋?0%。體內(nèi)非特定酯酶水解得到氨芐西林和舒巴坦。,舒他西林sultamicillin,,

36、(二)碳青霉烯類抗生素 亞胺培南(Imipenem) Merck公司研制成功的世界上第一個碳青霉烯類抗生素。幾乎能耐受所有主要類型的β-內(nèi)酰胺酶，對細菌細胞壁外膜有較好的穿透性，在體內(nèi)分布廣；臨床上用于嚴重的和難治的G＋菌、G－菌及厭氧菌的感染。,,20世紀70年代中期Merck公司研究人員在篩選能作用于細胞壁生物合成抑制劑的過程中，從Streptomyces

37、 cattleya發(fā)酵液中分離得到的第一個碳青霉烯化合物即沙納霉素（thienamycin），又稱為硫霉素。,沙納霉素,thienamycin與penicillins類抗生素在結(jié)構(gòu)上的差別在于噻唑環(huán)上的硫原子被亞甲基取代，由于亞甲基的夾角比硫原子小，加之C2-C3間存在雙鍵，使二氫吡咯環(huán)成一個平面結(jié)構(gòu)，從而使得thienamycin不穩(wěn)定。另外，3位側(cè)鏈末端的氨基會進攻β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，導(dǎo)致其開環(huán)失活。因此，thienamycin未

38、能在臨床使用。thienamycin的6位氫原子處于β構(gòu)型，而penicillins的6位氫為α構(gòu)型。,通過對thienamycin進行結(jié)構(gòu)改造，得到亞胺培南（imipenem） ，亞胺培南單獨使用時，在腎臟受腎肽酶代謝而分解失活。臨床上亞胺培南通常和腎肽酶抑制劑西司他?。╟ilastatin）合并使用，以增加療效，減少腎毒性。,,,亞胺培南,西司他丁,美羅培南（meropenem）是臨床上第一個能單獨使用的碳青霉烯類抗生素。對腎脫氫肽

39、酶穩(wěn)定，對革蘭陽性菌和陰性菌均敏感，尤其對革蘭陰性菌有很強的抗菌活性。美羅培南注射給藥的體內(nèi)分布廣，能進入CSF和膽汁 。比阿培南（biapenem）是第二個帶有4位甲基的碳青霉烯類抗生素，其腎毒性幾乎為零，可以單獨給藥。本品抗菌譜廣，抗菌活性強，抑制耐藥銅綠假單胞菌的活性比美羅培南強4~8倍，可用于細菌性腦膜炎的治療。,,美羅培南(meropenem) 比阿培南(biapenem),(三)單環(huán)β-內(nèi)酰胺類,,氨

40、曲南,,全合成單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素。對G－菌包括綠膿桿菌有很強的活性，對G＋菌和厭氧菌作用較小，對各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。未發(fā)生過敏反應(yīng)，與其他抗生素不發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。,,卡蘆莫南（carumonam）和替吉莫南（tigemonam）也為單環(huán)b-內(nèi)酰胺類抗生素，具有廣譜抗菌活性，組織穿透性好，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。carumonam主要用于嚴重革蘭陰性需氧桿菌引起的感染。,卡蘆莫南（carumonam ） 替吉莫南（

41、tigemonam ）,,第二節(jié) 四環(huán)素類抗生素Tetracycline Antibiotics,一、概述,抗菌譜廣，對G+和G-菌包括厭氧菌都有效基本骨架為十二氫化并四苯,R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-Cl 金霉素 1948年R1=-OH R2=-OH R3=-CH3 R4=-H 土霉素 1950年R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-H

42、 四環(huán)素 1953年,二、化學(xué)性質(zhì),1.兩性化合物含有酸性的酚羥基和烯醇羥基堿性的二甲氨基,,,,,,2.酸性條件下不穩(wěn)定，C-6上的羥基和C-5a上氫發(fā)生消除反應(yīng)生成無活性橙黃色脫水物,二、化學(xué)性質(zhì),,3. 酸性條件(pH 2-6)下，二甲氨基易發(fā)生可逆的差向異構(gòu)化反應(yīng)，差向異構(gòu)化產(chǎn)物會進一步脫水，生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物二者抗菌活性減弱或消失，毒性增強,二、化學(xué)性質(zhì),4. 在堿性條件下，可開環(huán)生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體

43、由于OH-的作用，C-6上的羥基形成氧負離子向C-11發(fā)生分子內(nèi)親核進攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂,二、化學(xué)性質(zhì),,5. 分子中存在酚羥基和烯醇基，能與多種金屬離子形成不溶性的絡(luò)合物與Ca2+，Mg2+形成不溶性的黃色絡(luò)合物 沉積在骨骼和牙齒上 “四環(huán)素牙”，小兒和孕婦應(yīng)慎用或禁用 小兒牙齒變黃色 孕婦產(chǎn)兒可發(fā)生牙齒變色、骨骼生長抑制與鐵離子形成紅色絡(luò)合物與鋁離子形成黃色絡(luò)合物,,抑制核糖體蛋白質(zhì)的合成來抑制細菌的生長

44、廣譜抗生素是細菌感染如布魯氏菌病、霍亂、斑疹傷寒和出血熱等的首選藥不足之處耐藥現(xiàn)象較嚴重毒副作用較多,三、作用機制,四、結(jié)構(gòu)改造,對四環(huán)素類抗生素進行結(jié)構(gòu)改造，發(fā)展了半合成四環(huán)素類抗生素。例如多西環(huán)素、美他環(huán)素等。多西環(huán)素又名強力霉素，化學(xué)結(jié)構(gòu)與土霉素的差別僅在于6位去除羥基，5位引入羥基使化學(xué)穩(wěn)定性增加?？咕V與四環(huán)素相同，抗菌作用強于四環(huán)素，主要用于上呼吸道感染、扁挑體炎等。米諾環(huán)素又名二甲胺四環(huán)素，抗菌譜與四環(huán)素相近

45、，在四環(huán)素類抗生素中抗菌作用最強，具有高效、長效作用。,多西環(huán)素（強力霉素),米諾環(huán)素,,第三節(jié)　氨基糖苷類抗生素Aminoglycoside antibiotics,一、概述,由鏈霉菌、小單孢菌和細菌產(chǎn)生具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素 ––苷元：1,3-二氨基肌醇　　　　　如：鏈霉胺，2-脫氧鏈霉胺，放線菌胺氨基糖通過糖苷鍵相連,,鏈霉胺 2-

46、脫氧鏈霉胺 放線菌胺 streptamine 2-deoxystreptamine spectinamine,代表藥物,用于臨床的氨基苷類抗生素主要有鏈霉素（streptomycin）卡那霉素（kanamycin）慶大霉素（gentamicin）新霉素（neomycin）巴龍霉素（

47、paromomycin）核糖霉素（ribostamycin）等。,二、鏈霉素,第一個氨基糖苷抗生素由鏈霉胍，鏈霉糖和N-甲基葡萄糖組成　　–三個堿性中心，可和酸成鹽　　–臨床用硫酸鹽,,臨床應(yīng)用：,對結(jié)核桿菌的抗菌作用很強，治療各種結(jié)核病對G-菌有較強作用，對尿道感染、腸道感染、敗血癥等有效與Penicillin 合用有協(xié)同作用水溶性高，脂溶性差，因此口服吸收差，需注射給藥易產(chǎn)生耐藥性：G+菌產(chǎn)生氨基糖苷鈍化酶使抗生

48、素滅活；對第八對腦神經(jīng)有損害，產(chǎn)生永久性耳聾；以原藥形式經(jīng)腎小球濾過排除，對腎臟有毒性。,缺點：,三、卡那霉素及其衍生物,kanamycin是由Streptomyces kanamyceticus產(chǎn)生的，共含有A、B、C三個組分。臨床使用的是以A組分為主的硫酸鹽,,四、慶大霉素C及其衍生物,慶大霉素（gentamicin）是小單孢菌Micromonospora puspusa產(chǎn)生的混合物，包括gentamicin C1、C1a和C2

49、。三者抗菌活性和毒性相似，臨床用其硫酸鹽。,,耐藥機制及結(jié)構(gòu)改造,氨基糖苷類抗生素的抗菌譜廣，耐藥機制是細菌產(chǎn)生磷酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶等氨基糖苷類抗生素修飾酶，使特定的羥基或氨基發(fā)生磷酸化、乙?；蛳佘栈?。選擇性地消去氨基糖苷分子中的某些羥基、烷化氨基或以羥基氨基酸?；囟ǖ陌被捎行У乜朔退幮?。尋找對耐藥菌有效的半合成氨基糖苷類抗生素。,,第四節(jié)　大環(huán)內(nèi)酯類抗生素Macrolide Antibiotics,大

50、環(huán)內(nèi)酯,麥迪霉素,螺旋霉素,紅霉素,,簡介,由鏈霉菌產(chǎn)生弱堿性抗生素結(jié)構(gòu)特征　　––內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)　　––通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷,穩(wěn)定性,對酸、堿不穩(wěn)定在體內(nèi)也易被酶分解可喪失或降低抗菌活性,,結(jié)構(gòu)改造,大環(huán)內(nèi)酯環(huán)或去氧糖分子中的羥基?；　〃C增加對酸的穩(wěn)定性　　–增高血藥濃度　　–延長作用時間　　–降低毒性,,依 托紅霉素

51、 琥乙紅霉素erythromycin estolate erythromycin ethyl succinate,臨床應(yīng)用,應(yīng)用廣泛，僅次于β-內(nèi)酰胺類抗生素。對G+和某些陰性菌、支原體等有較強的作用，特別是對β-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o效的支原體和衣原體、彎曲菌等感染有特效，也是治療軍團菌病的首選藥物。組織分布良好

52、，與臨床上常用的其他抗生素?zé)o交叉耐藥性，毒性較低，無嚴重不良反應(yīng)。,紅霉素及其衍生物,紅色鏈絲菌產(chǎn)生，包括A、B和C ，其中A為主要活性成份,1.紅霉素的結(jié)構(gòu)特征,,erythromycin A是由紅霉內(nèi)酯（erythronolide）與去氧氨基糖（desosamine）和cladinose縮合而成的堿性苷。紅霉內(nèi)酯環(huán)為14原子的大環(huán)，無雙鍵，偶數(shù)碳原子上共有六個甲基，9位上有一個羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五個

53、羥基，內(nèi)酯環(huán)的C-3通過氧原子與cladinose相連，C-5通過氧原子與desosamine連接。,,2.結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性,多個羥基及9位羰基在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合降解過程,,3.紅霉素衍生物,紅霉素缺點：水溶性小，只能口服，對酸不穩(wěn)定，口服后生物利用度差，半衰期1 ～ 2h生成的脫水環(huán)合產(chǎn)物具有胃腸刺激性抗菌譜窄(對G+及部分G-菌有很強的抗菌作用，對大多數(shù)腸道G-桿菌無活性),A. 成鹽或酯類前藥－增加水溶

54、性和穩(wěn)定性,與乳糖醛酸成鹽得到紅霉素乳糖醛酸鹽，可注射使用將5位的氨基糖2″氧原子上制成各種酯的衍生物，增加穩(wěn)定性,依托紅霉素,紅霉素碳酸乙酯,琥乙紅霉素?zé)o味紅霉素,乳糖醛酸,B. 半合成紅霉素衍生物,,,羅紅霉素,C-9位肟羥基取代生物利用度提高，抗菌活性強，毒性較低，組織分布廣，特別在肺組織濃度高，適于兒科使用,克拉霉素、氟紅霉素酸穩(wěn)定性增加，血藥濃度高，活性強，毒性小，對需氧菌、厭氧菌、支原體和衣原體等都有良好作用,,克拉霉

55、素,,第一個環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)的紅霉素衍生物堿性強，對G-陰性桿菌具有較強活性，獨特的藥代動力學(xué)特性，組織濃度高，半衰期長,,阿奇霉素,泰利霉素-酮內(nèi)酯類,,C-3位為酮羰基，在C-11，C-12 成環(huán)狀的氨基甲酸酯,第三代大環(huán)內(nèi)酯類，對耐青霉素和耐大環(huán)內(nèi)酯類菌株有很好活性，對酸穩(wěn)定。C-3位克拉定糖是引起細菌對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的原因之一將C-3位的糖基脫去，將羥基氧化為羰基，有微弱的活性，但無誘導(dǎo)耐藥性，發(fā)現(xiàn)酮內(nèi)酯。,,,第五節(jié)

56、　氯霉素類抗生素Chloramphenicol Antibiotics,氯霉素,2個手性碳，4個旋光異構(gòu)體僅1R，2R（-）有抗菌活性，臨床應(yīng)用,,作用機制和應(yīng)用,主要作用于細胞核糖體50 S亞基，能特異性地阻止mRNA與核糖體結(jié)合，抑制細菌蛋白質(zhì)的合成對G+菌和G-菌均有效，對G-菌優(yōu)于G+ +菌，是治療傷寒的首選藥，外用治療沙眼或化膿菌感染 副作用粒細胞及血小板減少，長期應(yīng)用損害骨骼的造血功能引起再生障礙性貧血，尤以1