arb類藥物在治療高血壓中的優(yōu)越性

1、ARB在治療高血壓中的器官保護作用,高血壓患者心血管事件危險性增高,弗明翰心臟研究 - 高血壓與正常血壓的心血管事件危險性(患者年齡35-64歲，隨 訪36年),,,,,Risk Ratio2.02.23.82.62.03.74.03.0Excess Risk22.711.89.13.84.95.310.44.2,冠脈疾病,中風(fēng),外周血管疾病,心衰,Biennial Age-Adjusted Rat

2、e per 1000,Kannel WB JAMA 1996;275(24):1571-1576.,全球血壓控制情況,美國 27% (JNC VI, 1997)英國 6% (J. Hypertension 1998)中國 4.1% (Chinese J. hypertension, 1991),為什么高血壓控制率低 ?,血壓控制不佳的主要原因,1、醫(yī)師對降壓需達靶目標值認識不足 （腎臟、老年人達標治療中存在誤區(qū)）。2、降

3、壓藥物的不良反應(yīng)限制了藥物的長期應(yīng)用，病人反復(fù)換藥，影響到血壓的控制。3、藥品的價格。 4、病人對長期降壓的意義認識不足。,,單藥治療的持續(xù)性,不同的降壓藥不良反應(yīng)的發(fā)生率,1、ACEI： 咳嗽的發(fā)生率約20%。2、b-阻斷劑： 無力的發(fā)生5-8%、心動 過緩發(fā)生18%、陽痿5%。3、鈣離子拮抗劑：水腫的發(fā)生15-20

4、%。4、利尿劑： 低鉀的發(fā)生5-20%、 痛風(fēng)的發(fā)生5-20%5、甲基多巴： 水腫的發(fā)生30%6、莫索尼定： 嗜睡的發(fā)生20-30%,高血壓治療中改變方案的原因,病人服藥的順應(yīng)性,Bloom BS Clin Ther 1998;20(4):671-681,血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)作為一類新藥,1. 長期降壓療效如何

5、?2. 長期治療其耐受性是否好?3. 是否能夠改善心衰癥狀,提高生存,降低死亡4. 對糖尿病或伴有腎病患者是否帶來益處?5. 是否減少腦卒中的發(fā)生及死亡?,提出問題一： ARB已作為一線降壓藥，但為什么目前臨床沒有作為降壓的第一首選藥物？,ARB有較好的降壓療效及耐受性,可能的原因：,1、降壓有效，但并不比其他藥物有更高的有效性。2、由于ARB是一類新藥，醫(yī)師的臨床應(yīng)用經(jīng)驗不足。3、一些醫(yī)師對降壓藥降壓以

6、外的器官保護作用的意義認識不足。,ICE：降低血壓的幅度,與氯沙坦比較,與其它對照藥物比較，伊貝沙坦降壓幅度的增加值（mmHg）,P=0.022；,*,包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（n=116）；氯沙坦（n=62）；利尿劑（n=119）；b受體阻滯劑（n=131）；鈣拮抗劑（n=124）；及血管緊張素II受體拮抗劑，伊貝沙坦和氯沙坦除外（n=47）,Data on file, Sanofi-Synthelabo.,,,收縮壓,舒張

7、壓,+,P=0.053；,§ P=0.090， 與伊貝沙坦相比,ICE：治療1年時，需聯(lián)合用藥的患者,在初始處方的單藥治療基礎(chǔ)上，需加用其它抗高血壓藥物的患者比例（%）,P=0.001；,P=0.016,與伊貝沙坦相比,單一變量分析,*,包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、 b受體阻滯劑、鈣拮抗劑、利尿劑、血管緊張素II受體拮抗劑（伊貝沙坦除外）,Data on file, Sanofi-Synthelabo.,+,ICE：治

8、療1年時，需換藥的患者,P=0.013, 與伊貝沙坦相比,單一變量分析,*,包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、 b受體阻滯劑、鈣拮抗劑、利尿劑、血管緊張素II受體拮抗劑（伊貝沙坦除外）,Data on file, Sanofi-Synthelabo.,+,ICE: 治療1年時，單藥治療的持續(xù)性,Data on file, Sanofi-Synthelabo.,T/PRef.Losartan 50mgSBP0.52Cu

9、rrent TherapeuticDBP0.57Research 1999;60:195Valsartan 80mgSBP0.65Current TherapeuticDBP0.62Research 1999;60:195Eprosartan 600mgDBP0.67J Hypertens 1999;17:129Irbesartan 150mgDBP0.65

10、Am J Hypertens 1998;11:462 Candesartan 16mgSBP0.90Am J Hypertens 1997;10(part2):85DBP0.90Telmisartan 40mgSBP0.66Advance in Therapy 1998;15:206,ARBs降壓T/P比值,Mulcahy, Blood Pressure Monitoring 1998,T

11、ransient ischemiaRocco 1987,Sudden deathWillich 1992,Myocardial infarctionWillich 1992,Sleep,Time of waking,,,= first 3 hours after waking,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Hours after waking,ICE：單藥治療的持續(xù)性 沙坦藥物的

12、比較,單一變量分析,P=0.001, 與伊貝沙坦相比,*,包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、 β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、利尿劑、血管緊張素II受體拮抗劑（伊貝沙坦除外）,Data on file, Sanofi-Synthelabo.,+,ARB有較好的降壓療效及耐受性,提出問題二：ARB作為一類降壓的新藥，是否比其他的降壓藥物有更多的有益作用？,血壓升高的主要機制,,,,,血管緊張素II的作用模式,器官血壓調(diào)節(jié)血管緊張素 II,組

13、織鈣離子內(nèi)流平滑肌收縮,細胞促進血管及平滑肌生長,Star JM et al, ACE Inhibitor Central Actions, New York, NY: Raven Press; 1994: ch3,,,,AT1和AT2受體的作用,血管收縮血管增殖 醛固酮分泌心肌細胞增殖交感神經(jīng)活性增加,血管舒張抗增殖細胞凋亡,血管緊張素 II,,,,,,,血管緊張素 I,血管緊張素原(肝臟),,,,,血管緊張

14、素 II,ACEI,AT1 受體拮抗劑,腎素抑制劑,,,,,,緩激肽,羧氨酸,,,,,,,胃促胰酶,局部的血管緊張素II分泌不依賴于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶,阻斷RAS系統(tǒng),angiotensin I,angiotensin II,bloodvessels,heart,kidney,adrenals,,,,ACE,,angiotensin I,angiotensin II,bloodvessels,heart,kidney,adrenals

15、,,,ACE,,chymase,,Why might ARBs be more efficacious than ACE inhibitors?,,,,,,,,A(I-VI)/III/IV,,,,,,,,Working hypothesis of the influences of AT2 and AT1 receptors in the cardiac and vascular systems,Kininogenkininogen

16、aseInactiveKininsfragmentsACE inhibitorsb2-receptorNO/EDHFeicosanolds/tPADepressor/natriureticantitrophic,,,,,,,,,AngiotensinogenAIAIIAT1-receptorPressor/antinatriuretictrophic,,,,,,,ReninA

17、CEInhibitorsAT1antagonistCytokines O2+NO Cell death,,,,,AT2h-receptor,,,,,,,,,(-),Aldosterone/catecholamineendothelin/adhesion moleculegrowth factors/PAI-1,,,,,,,,,Sun Ning ling,,ARB可能的作用模式

18、,ARB,緩激肽 一氧化氮合酶,一氧化氮,環(huán)磷酸鳥苷,AT2受體,AT1受體,,,,,,,,血管緊張素Ⅱ,血管緊張素Ⅱ,,,ARB對血管緊張素II拮抗作用,Belz GG et al. Clin Pharmacol. Ther. 1999;66:367-373.,In vivoDR-1(DBP)at Day 8,,,,,,,,,,時間 (小時),,伊貝沙坦 150 mg,纈沙坦 80 mg,氯沙坦 50 mg,,AT1-re

19、ceptor blockers Pharmacodynamics,CandesartanLosartan Valsartan Irbesartancilexetil[E-3174],Binding profileInsurmountable Surmountable Intermediate Intermediate,Rel

20、evant dosages4, 8, 16,(32)50, 10080, 160 75, 150, 300(mg),Dose-response(32>)16>8>450=10080=160 300>150>75,DDBP, high dose84-54-56(mm Hg),T/P-ratio (%)80-10060-7070

21、 60-70,鑒于ARB的獨特的病理生理機制血管緊張素II受體拮抗劑降壓的同時能否有較好的器官保護作用？是否帶來益處？,心(腎)血管疾病的發(fā)展的不同階段,危險因素階段 靶器官損害階段 臨床疾病階段 終末疾病階段 （中間終點） 高血壓 左室肥厚

22、 冠心病(MI、心絞痛)心力衰竭 血脂紊亂 頸動脈增厚 腎臟損害 腎功能衰竭 糖尿病 微蛋白尿 腦卒中 卒中后的完全 吸煙 血管斑塊形成

23、 性功能障礙 血管順應(yīng)性及 彈性降低,,,,,ARB對心血管事件的影響,反映心血管事件的終點事件包括2類：1、中間終點：cardiac hypertrophy carotid hypertrophy

24、 microalbuminuria2、終末終點：（以死亡率為代表的指標）,ARB對左室肥厚的逆轉(zhuǎn)作用,,,,抗高血壓治療逆轉(zhuǎn)左心室肥厚的作用,經(jīng)治療時間校正的均值和95%可信限。*p<0.01, 不同類型藥物之間。? p<0.10, 不同類型藥物之間。 Schmieder RE et al. JAMA. 1996;275:1507?513.,伊貝沙坦與

25、阿替洛爾對高血壓和左室肥厚的作用左心室重量指數(shù)的下降,ARB在腎臟中的可能益處,2型糖尿病同時存在高血壓和蛋白尿，增加其死亡率,2型糖尿病患者中高血壓(H)和蛋白尿(P)情況,標準化死亡率,Wang SL et al. Diabetes Care 1996;19:305-312.,,,,2型糖尿病患者尿蛋白與中風(fēng)及冠心病的關(guān)系,U-Prot：尿白蛋白濃度Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:20

26、33–2039.,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,中風(fēng),冠心病,P<0.001,發(fā)生率(%),CV生存曲線,月,A,B,C,Overall: P<0.001,0,10,20,30,40,,,,,,,,A: U-Prot <150 mg/L,,B: U-Prot 150–300 mg/L,,C: U-Prot >300 mg/L,,

27、,,,,,ARB降蛋白尿效應(yīng),*p<0.01 vs Day 0.?p<0.05 vs Day 0.Perico N et al. J Am Soc Nephrol. 1998;9:2308-2317.,D 尿蛋白排泄(Day -7) (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,依那普利,清洗,伊貝沙坦,清洗,*,*,?,伊貝沙坦在高血壓并2型糖尿病患者腎臟保護中的作用,% REDUCTIONSTUDY BP

28、 fall strokemortalityUKPDS10/54418HOT4/43043ABCD6/851SHEP9/22226SYST-EUR8/38664,TRIALS IN DIABETICS,,,,Scope of the PRIME program in relation to the time-course of type 2 diabetes,,IRMA 2,IDNT,ESR

29、D,,Microalbuminuria(PREVENTION),Proteinuria(PROTECTION),,Cardiovascular complications,Death,,,PRIME,PRIME PROGAM目的,IRMA 2 伊貝沙坦能否阻止2型糖尿病伴微蛋白尿者發(fā)展成明顯的糖尿病腎??？IDNT伊貝沙坦能否保護2型糖尿病伴明顯糖尿病腎病者的腎功能？,,,,雙盲治療,5周,,,篩選/入選,Irbes

30、artan 150 mg*,Irbesartan 300 mg*,隨訪: 2 年,,,Control group*,,IRMA 2: 研究設(shè)計,590 名高血壓患者, 2型糖尿病, 微白蛋白尿 (20–200 µg/min), 及腎功能正常,* 為使血壓達靶目標水平，可加用其他降壓藥 (ACEI、AT1RA和鈣拮抗劑除外),Parving: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001,IR

31、MA 2: Blood Pressure Response,Parving: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001,IRMA 2: 初級終點,,,,,,,,,,,,,,,,,,14.9,,,9.7,,,,5.2,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,臨床蛋白尿百分比,,,,,,Control,Irbesartan 150mg,Irbesartan 300mg,n=201

32、,n=195,n=194,3個月內(nèi)開始獲益并在整個研究過程中持續(xù)獲益,Parving: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001,RRR=Relative risk reduction,39% RRRP =0.085,70% RRRP =0.0004,IDNT: 研究設(shè)計,1,715 名高血壓患者, 2型糖尿病, 及蛋白尿 ?900 mg/d,,,,雙盲治療,5周,,,篩查/入選,Control

33、group*,Amlodipine*,最短隨訪約2年（平均 2.8 年),,,Irbesartan*,,*為使血壓達靶目標水平，可加用其他降壓藥 (ACEI、AT1RA和鈣拮抗劑除外),Collaborative Study Group,Rodby RA et al. Nephrol Dial Transplant. 2000;15:487-497.,Collaboratory Study Group,IDNTChanges in

34、 proteinuria,IDNT: 初級終點,,,20% RRRP =0.0237,23% RRRP =0.0062,初級終點 = 肌酐加倍, 終末腎病 或各種原因的死亡,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,45%,% Patients Reaching Primary,Endpoint,,,,,,Control,Irbesartan,

35、Amlodipine,N=569,N=579,N=567,Lewis: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001,RRR=Relative risk reduction,IDNT,血清肌酐倍增時間,,,,,,,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,Fraction failed,,,,,,,,,6,12,18,24,30,36,42,48,Month,,0.0,,,,Irbesartan,Am

36、lodipine,Placebo,RRp valueI vs P 0.670.003I vs A 0.63<0.001A vs P 1.06ns,Lewis. Data presented at ASH 2001,Collaboratory Study Group,PRIME: 結(jié)論,伊貝沙坦對2型糖尿病腎病患者有腎臟保護作用這種保護作用不依賴其降壓作用,ARB在腦卒中預(yù)防中的作用,,隨訪期血壓控制情況,

37、月,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0 61218243036424854,,mm Hg,,,,,,,180170160150140130120110100908070605040,阿替洛爾科素亞,,,,,,,,,收縮壓,平均動脈壓,舒張壓,ARB顯著降低主要終點,ARB顯著降低腦卒中的發(fā)生危險,876543210,,,,,,,,,,,,,腦卒中 (致死和非致死

38、性),校正后的危險減少: 24.9%, p=0.0010未校正的危險減少: 25.8%, p=0.0006,出現(xiàn)第一次事件的患者人數(shù)百分比 (%),ARB在心力衰竭中的治療作用,伊貝沙坦對心力衰竭患者血流動力學(xué)的作用： 12周時左心室射血分數(shù)的變化,,,,,0,左心室射血分數(shù)的平均變化,12.5 mgn = 39,37.5 mgn = 32,75 mgn = 40,150 mgn = 40,劑量相關(guān)趨勢, p=0.08

39、8 。,,,,,,,,,,Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-11811.,ELITEII：主要結(jié)果,ELITE I : 心臟的猝死的率明顯下降ELITE II : 對心衰患者與卡托普利比較 總死亡率無顯著性,,,,,,ELITEII：主要結(jié)果,3152名充血性心力衰竭的老年患者隨機分組，服用氯沙坦(50mg, 每日1

40、次）或卡托普利(50mg,每日3次）,支持卡托普利,比數(shù)比,所有原因的死亡率(15.9%比17.7%,p=0.16),猝死/復(fù)蘇停搏(7.3%比9.0%,p=0.08),所有原因的死亡率/住院率(44.9%比47.7%, p=0.21),撤藥率(14.5%比9.4%, p<0.001),支持氯沙坦,,,,Lancet 2000; 355:1582-87,,,,,,,,,,,,,,0.5,1.0,1.25,,Val-HeFT

41、：一級終點,Cohn et al. NEJM 2001;345:1667,*Log-rank test.,,Val-HeFT 病死率和病殘率聯(lián)合終點,隨機分組的時間（月）,,Val-HeFT 經(jīng)治療心衰住院危險降低,隨機分組的時間（月）,1.0,0.9,0.8,0.7,,危險減少27.5%P =0.00001,纈沙坦,安慰劑,,,無事件發(fā)生率,3,6,9,12,21,18,15,24,27,0,Cohn et al. AHA Sci

42、entific Sessions 2000*Censored for death,次級終點: 第一次因心衰住院的時間,提出問題三：如何認識ACEI和ARB在高血壓治療中的器官保護作用？1、在降壓中是否需要聯(lián)合應(yīng)用，以增加療效？2、在心衰治療中能否聯(lián)合應(yīng)用？,,,伊貝沙坦與雙氫克尿噻單一用藥和聯(lián)合用藥的劑量效應(yīng),,,,,,,,,,,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,? 谷值坐位舒張壓(mm H

43、g),,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,-5.1,-8.2,-9.7,-12.0,-3.5,-6.2,-10.2,-15.0,n=120 例 / 組。Weber M et al. J Hypertens. 1998;16(suppl 2):S129.,n＝ 40 例 / 組。Kochar M et al. Am J Hypertens. 1999;12:797-805.,,亞組病死率和病殘率聯(lián)合終點分析：

44、基礎(chǔ)治療不包括 ACEI 組,隨機分組的時間（月）,ARB與ACEI合用治療心衰患者對心臟血流動力學(xué)參數(shù)的影響,用藥12小時后,肺毛細血管楔壓(mmHg)用藥當(dāng)天與基礎(chǔ)水平比較,安慰劑+ACEI,纈沙坦80mg Bid+ACEI,纈沙坦160mg Bid+ACEI,安慰劑+ACEI,纈沙坦80mg Bid+ACEI,纈沙坦160mg Bid+ACEI,Baruch et al. Circulation 1999;

45、99:2658-2664,用藥4-8小時后,ARB與ACEI合用治療心衰患者對神經(jīng)激素的影響,去甲腎上腺素 醛固酮,第0天 第28天,第0天 第28天,Baruch et al. Circulation 1999;99:2658-2664,Val-HeFT一級終點的相對危險度,Cox 回歸模型,Cohn et al. NEJM 2001;345:1667,高血壓、糖尿病及腎病發(fā)病機