藥物的代謝生物藥劑學(xué)

1、代謝部位,1.肝——肝細(xì)胞微粒體中有一些代謝酶，對藥物體內(nèi)代謝起催化作用。2.消化道——胃腸中有酶，微生物，胃腸pH.3.肺——與藥物相關(guān)的代謝酶濃度低，但肺血流量大，所以不可忽視肺對藥物代謝所起的作用。4.皮膚——表皮也可以進(jìn)行幾種藥物代謝反應(yīng)。腎上腺固醇類，5-氟脲嘧啶可在皮膚代謝。5.腦——代謝活性不高，但血腦屏障的腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞中代謝酶活性高。6鼻粘膜——代謝酶活性低。但揮發(fā)性物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)最初的接觸部位，應(yīng)考慮。

2、7.腎臟------分布著細(xì)胞色素P-450的單氧化酶和前列腺素過氧化物合成酶。8.腸內(nèi)細(xì)菌------有些藥物的代謝物經(jīng)膽汁排入腸中，經(jīng)腸道菌叢轉(zhuǎn)變?yōu)樵魏笥直晃者M(jìn)入腸肝循環(huán)，使作用時(shí)間延長，同時(shí)也增加了肝內(nèi)藥酶負(fù)擔(dān)。,藥物代謝酶,肝微粒體藥物代謝酶非微粒體酶,肝微粒體藥物代謝酶,哺乳動(dòng)物肝微粒體中存在一類氧化反應(yīng)類型極為廣泛的氧化酶系，稱為肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)或稱單加氧酶在藥物代謝中P-450是最重要的酶系。P-4

3、50是人們在肝臟微粒體中發(fā)現(xiàn)的一種色素（P)它在還原狀態(tài)下與CO結(jié)合，在450nm處有明顯的吸收，故得名。,氧化機(jī)理,氧化一分子藥物消耗一分子氧，其中一原子氧引入藥物中，另一原子氧被還原生成H2O。最初的供電子體是NADPH（還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯，又稱輔酶II）,即NADPH被黃素蛋白、NADPH-細(xì)胞色素C還原酶所氧化生成NADP+，結(jié)果通過黃素蛋白轉(zhuǎn)移一個(gè)電子到已與藥物底物相互作用過的氧化型的細(xì)胞色素P450上，這時(shí)另一

4、個(gè)電子一定會(huì)引入到P450藥物O2復(fù)合物上，生成水和氧化的藥物。另一個(gè)電子的來源可能是另一個(gè)分子NADPH.這時(shí)使氧化型的細(xì)胞色素P450再生。,電子流途徑,底物RH與氧化型P-450結(jié)合形成復(fù)合物，然后與氧結(jié)合生長成底物-P-450-活性氧復(fù)合物，再從輔酶II接受第二個(gè)電子，將含氧復(fù)合物還原。,非微粒體酶,少數(shù)藥物是由非微粒體酶代謝的。除與葡萄糖醛酸結(jié)合外的其它縮合，以及某些氧化、還原及水解反應(yīng)均為非微粒體酶系所催化，如常用的阿司匹

5、林及磺胺類藥物都是通過這些酶的作用而代謝的。凡結(jié)構(gòu)類似于體內(nèi)正常物質(zhì)、脂溶性較小、水溶性較大的藥物都是由這組酶系代謝。,主要類型,細(xì)胞漿可溶部分的酶系：這類酶系包括醇脫氫酶、醛脫氫酶、黃嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的還原酶等。線粒體中的酶系：包括胺氧化酶、脂環(huán)族芳香化酶等。血漿中酶系 ：酰胺酶、磷酸酶和膽堿酯酶等。,代謝反應(yīng),第一相反應(yīng)——引入官能團(tuán)，大多脂溶性藥物經(jīng)氧化還原，水解生成極性基團(tuán)。第二相反應(yīng)——結(jié)合反應(yīng)，化合物

6、的極性基團(tuán)或由于第一相反應(yīng)生成極性基團(tuán)與機(jī)體成分結(jié)合。（第一相反應(yīng)生成物可能直接排泄出去，或經(jīng)結(jié)合反應(yīng)以結(jié)合物形式排泄）。,第一相變化,氧化反應(yīng)還原反應(yīng)水解反應(yīng),氧化反應(yīng),1、非微粒體酶系的藥物氧化醇醛的氧化嘌呤類的氧化作用胺的氧化作用2、微粒體酶系的藥物氧化側(cè)鏈烷基的氧化O、N、S-烷基的氧化芳環(huán)、非芳環(huán)的羥化N-氧化、S-氧化脫氨基化脫硫作用,還原反應(yīng),羰基的還原（由非微粒體酶催化）硝基的還原（由微粒體酶催

7、化）偶氮化合物的還原（由微粒體酶催化）,水解反應(yīng),酯的水解酰胺的水解,第二相變化 （結(jié)合反應(yīng)）,㈠葡萄糖醛酸結(jié)合。㈡硫酸結(jié)合。㈢氨基酸結(jié)合。㈣醋酸結(jié)合。㈤甲基結(jié)合。㈥谷脫甘肽結(jié)合。㈦葡萄糖結(jié)合。,醇醛的氧化（肌肉松弛藥---麥酚生,醇被氧化成羧酸）,嘌呤類的氧化作用（黃嘌呤氧化酶參與下）,胺的氧化作用（單胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脫胺，并進(jìn)一步氧化成羧酸）,側(cè)鏈烷基的氧化（甲基被氧化成CH2OH后進(jìn)一步氧化生物醛或酸

8、）,O、N、S-烷基的氧化,芳環(huán)、非芳環(huán)的羥化（對羥基化）,N-氧化、S-氧化（可導(dǎo)入硫氧鍵各氮氧鍵）,脫硫作用（硫被氧取代）,羰基的還原（由非微粒體酶催化）,酯的水解,酰胺的水解,㈠葡萄糖醛酸結(jié)合（N-葡萄糖醛酸苷結(jié)合）,,酯型葡萄糖醛酸苷,醚型葡萄糖醛酸苷,㈡硫酸結(jié)合（硫酸結(jié)合的基團(tuán)主要是羥基和氨基。與羥基結(jié)合的稱為硫酸酯，與氨基結(jié)合的稱為氨基磺酸酯）,㈢氨基酸結(jié)合,㈣醋酸結(jié)合（乙?；^程，其中氨基的乙?；^程最多）,㈤甲基結(jié)合,藥

9、物代謝與藥理活性的關(guān)系,㈠代謝使藥失去或降低藥理活性。㈡代謝使藥具有或增加藥理活性。失去或降低活性：氯丙唪、尼群地平以原形排出：慶大霉素、蘇拉明代謝物毒性:非那西丁、農(nóng)藥硫磷代謝物具有強(qiáng)烈的藥理活性。保泰松、潑尼松、嗎啡,影響代謝的生理因素,1. 種屬差異。 2.性別。 3.年齡。 4.個(gè)體差異。 5.疾病。 6.飲食。 7.合并用藥。,種屬差異,不同種屬之間，藥物代謝速度、代謝途徑有較大差

10、別。羥基保泰松的代謝速 度人與狗相差140倍。而保泰松差12倍，狗速度快。在苯丙胺的代謝中，大鼠進(jìn)行羥基化，兔進(jìn)行脫氨基反應(yīng)。人則以原形和脫氨基化物從尿中排泄。,性別,雌性動(dòng)物比雄性動(dòng)物對藥物的感受性更強(qiáng)，因?yàn)樾坌咱晡锏乃幬锎x適應(yīng)性比雌性高。老齡性別差異不明顯新生雄性大鼠去勢后，特有的固醇1，6a-羥化酶等活性下降，性別差異消失。,年齡（新生兒代謝慢）,個(gè)體差異,當(dāng)給與相同劑量同種藥物時(shí)，常出現(xiàn)藥理效應(yīng)的顯著差別。例如給異煙

11、肼后，白種人中常出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎，而亞洲人極少見。因白種人中乙酰轉(zhuǎn)移酶活性較低。,疾病,如果疾病引起肝功能障礙，則藥物代謝能力會(huì)出現(xiàn)下降。肝硬化病從服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。,飲食,飲食中的蛋白質(zhì)對藥物代謝活性有所影響。一般禁食、低蛋白或無蛋白食物可使P-450以及NADPH-細(xì)胞色素C還原酶的活性降低。高蛋白食物可使藥物代謝酶活性明顯增加。食物中脂肪或維生素缺乏時(shí)，藥物代謝酶的活性降低。,合并用藥,一般劑量下一次給藥不

12、足以引起酶的誘導(dǎo)和抑制，但長期用藥會(huì)出現(xiàn)。有酶抑作用的藥物，可使酶活性下降，導(dǎo)致全用藥物的代謝水平下降，出現(xiàn)毒副作用。,影響代謝的其它因素,給藥途徑的影響給藥劑量和劑型的影響,給藥途徑的影響,血管內(nèi)無首過作用口服首過作用最強(qiáng)肺部、口腔、鼻粘膜、皮膚給藥時(shí)首過作用較少。,普萘洛爾（心律不齊）,普萘洛爾口服代謝成4-羥基普萘洛爾，兩者均有作用。靜注無代謝物?？诜幚碜饔檬庆o注2-5倍。,劑型的影響,人口服不同劑型水楊酸酰胺：尿中

13、硫酸酯量，溶液29.7％，混懸劑31.8％，顆粒劑73.0。由于顆粒劑吸收前要崩解、溶出，吸收較慢，避免飽合。,給藥劑量的影響（劑量大，代謝酶飽合）,藥物代謝的誘導(dǎo)與抑制,㈠促進(jìn)藥物代謝（酶促作用）。 給予某種化合物使藥物代謝酶活性增強(qiáng)，因此促進(jìn)藥物代謝稱酶誘導(dǎo)。引起誘導(dǎo)的化合物稱誘導(dǎo)劑。㈡抑制藥物（酶抑作用） 某些藥物可抑制肝微粒體中酶的作用而抑制另一些藥物的代謝，導(dǎo)致后者的藥理活性及毒副作用增強(qiáng)，這種藥物稱為抑制劑。,

14、酶促作用,藥物代謝的兩相作用,藥物往往促進(jìn)代謝或抑制代謝，但也有些藥服用后隨著時(shí)間的推移，往往呈現(xiàn)抑制和誘導(dǎo)兩種作用，即起誘導(dǎo)劑亦起抑制劑作用。這種現(xiàn)象稱藥物影響代謝的兩相作用,前體藥物設(shè)計(jì),FT-207是在5-FuN1位置上接一個(gè)四氫呋喃的衍生物。前者體外抗菌性和抗癌活性較弱，但在體內(nèi)能緩緩釋放出5-Fu.,代謝飽合(在胃腸某一特定部位被代謝的藥物，可根據(jù)其代謝部位設(shè)計(jì)減少藥物代謝的制劑。）,代謝抑制劑,加入代謝抑制劑來提高另一個(gè)藥

15、物的療效。如多巴與甲基多巴肼（10：1）多巴與鹽酸羥芐絲肼（4：1）,劑型改革,如硝酸甘油片無效，改成舌下片、軟膏、貼。,藥物排泄,體內(nèi)藥物以原形或代謝物的形式通過排泄器官排出體外的過程。藥物排泄過程的正常與否關(guān)系到藥物在體內(nèi)的濃度和持續(xù)時(shí)間，從而嚴(yán)重影響到藥物的作用。,排泄途徑,腎臟排泄 膽汁排泄唾液中排泄.乳汁分泌 汗液肺,藥物的腎排泄腎的結(jié)構(gòu),腎單位的基本功能,腎小球是動(dòng)靜脈交匯的毛細(xì)血管團(tuán)，這部分毛細(xì)血管血壓較

16、其它部位高，又有較大的微孔，因此除血球和蛋白外等高分子外，一般物質(zhì)都可濾過，輸入腎小管。近曲小管上皮細(xì)胞與小腸上皮細(xì)胞類似，在管腔側(cè)具有刷狀緣結(jié)構(gòu)，有利于吸收。重吸收分泌要經(jīng)過刷狀緣膜和側(cè)底膜二步過程。,腎的生理功能,廢物或毒物排出體外體液量與組成保持一定，還可平衡滲透壓。,腎臟排泄,機(jī)理復(fù)雜：包括腎小球?yàn)V過，腎小管分泌，腎小管重吸收。,藥物排泄示意圖,腎小球?yàn)V過,腎小球毛細(xì)血管內(nèi)血壓高，管壁上微孔較大，故除血球和蛋白質(zhì)外的一般物

17、質(zhì)均可無選擇地濾過。 藥以膜孔擴(kuò)散方式濾過，濾過率較高，但藥物與血漿蛋白結(jié)合，則不能濾過。,腎小管分泌,指藥物由血管一側(cè)通過上皮細(xì)胞側(cè)底膜攝入細(xì)胞，再從細(xì)胞內(nèi)通過刷狀膜向官腔一側(cè)流出。這一過程主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，逆濃度梯度，需載體能量，有飽和與競爭抑制現(xiàn)象。,腎小管重吸收,大多藥從腎小管遠(yuǎn)曲小管重吸收，脂溶性藥，非解離藥吸收多。,影響藥腎排泄因素,1.     血漿蛋白結(jié)合率上升，腎排泄下降。2.

18、     尿液ph與尿量。3.     合并用藥。4.     藥物代謝。5.     腎臟疾病。,,,,腎疾患時(shí)的藥物排泄,,,膽汁排泄,機(jī)理：被動(dòng)轉(zhuǎn)動(dòng)——通過細(xì)胞膜的毛細(xì)孔擴(kuò)散。 主動(dòng)轉(zhuǎn)動(dòng)——膽汁中藥比血中濃度高的則血液向膽汁中轉(zhuǎn)運(yùn)，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。,影響因素

19、,1.     膽汁流量2.     分子量大小，分子量300，膽汁排泄。3.     種族差異4.     腸肝循環(huán)——指膽汁中排泄的藥物或其代謝物在小腸中轉(zhuǎn)運(yùn)基間又重新被吸收而返回門靜脈的現(xiàn)象。,,,,腸肝循環(huán),,,唾液中排泄,向唾液轉(zhuǎn)運(yùn)依賴于脂溶性，pka和血漿蛋白結(jié)

20、合率等因素。唾液中脂溶性非離子型藥物的濃度和血漿中游離型藥物濃度大致相同。,乳汁分泌,影響藥物從乳汁分泌的因素 1） 藥物與血漿蛋白結(jié)合 2）藥物的脂溶性 3）血漿與乳汁的pH值 4）藥物的分子大小,汗液,無機(jī)物及小分子化合物,肺的排泄,易揮發(fā)藥物,第七章 藥物相互作用,研究藥物相互作用的意義,藥物相互作用的幾種類型,影響藥物物理化學(xué)性質(zhì)的相互作用改變藥物動(dòng)力學(xué)過程的

21、相互作用改變藥效動(dòng)力學(xué)的相互作用,影響吸收過程的相互作用,1、改變胃腸道的pH2、形成絡(luò)合物或復(fù)合物3、吸附作用4、胃排空速率5、改變腸蠕動(dòng)6、胃腸道的酶7、腸道菌叢8、其他因素,影響分布過程的藥物相互作用,1、藥物與血漿蛋白結(jié)合2、藥物與組織成分的結(jié)合,影響代謝過程的藥物相互作用,1、酶促作用2、酶抑作用3、酶抑及酶促兩項(xiàng)作用,酶促作用引起的藥物相互作用,酶抑作用引起的相互作用,影響排泄過程的藥物相互作用,1、改