類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷治療

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,高冠民鄭州大學(xué)一附院風(fēng)濕免疫科,主要內(nèi)容,什么是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療理念類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療方法,什么是風(fēng)濕性疾病,骨內(nèi)科:是一組以內(nèi)科治療為主的肌肉骨骼系統(tǒng)疾病，它包括彌漫性結(jié)締組織病及各種病因引起的關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍軟組織（肌、肌腱、韌帶等）的疾病。 絕不只是風(fēng)濕和類風(fēng)濕,考察名醫(yī)的結(jié)論不是風(fēng)濕醫(yī)生但是會看風(fēng)濕病,了解風(fēng)濕病是高級醫(yī)生的共同特點，掌握了風(fēng)濕病就掌握了臨床思路的精髓腎病科：普及班，風(fēng)濕科

2、：提高班,作為風(fēng)濕醫(yī)生，最讓我們驕傲是我們朋友遍天下,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的實質(zhì),定義：是一種以可動關(guān)節(jié)侵蝕性滑膜炎為特征的系統(tǒng)性自身免疫病.,,,,關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥，形成血管翳,侵犯關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶和肌腱等,最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失,Modern Practical Medicine , March 2004 , Vol .16, No.3,可能要發(fā)生侵蝕 已經(jīng)發(fā)生侵蝕,肉眼所見RA增生滑膜,9,致 殘,10,Swa

3、n Neck Deformity and Boutonnière Deformity,11,Rheumatoid Nodules in the Brain,12,Rheumatoid Nodules in the Lung,13,Pulmonary Nodules, Cavitary,14,Scleromalacia Perforans,15,16,,2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)有助于早期RA診斷,目標(biāo)人群： 有至少一

4、個關(guān)節(jié)具有明確的臨床滑膜炎(腫脹)，用其他疾病不能得到更好解釋的RA分類標(biāo)準(zhǔn)(按下列標(biāo)準(zhǔn)評分≥6/10，明確診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎),Daniel Aletaha, et al. Arthritis & Rheumatism 2010; 62(9): 2569-2581,RF：類風(fēng)濕因子 ACPA：抗瓜氨酸化蛋白抗體 CRP：C反應(yīng)蛋白 ESR：血沉,ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)是預(yù)測標(biāo)準(zhǔn),

5、需要更好的預(yù)后區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)E-RA北大標(biāo)準(zhǔn),1、晨僵≥30分鐘2、多關(guān)節(jié)炎：14個關(guān)節(jié)區(qū)中至少3個以上部位的關(guān)節(jié)炎3、手關(guān)節(jié)炎：腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)至少1處關(guān)節(jié)腫脹4、類風(fēng)濕因子（RF）陽性5、抗CCP抗體陽性,* 14個關(guān)節(jié)區(qū)包括：雙側(cè)肘、腕、掌指、近端指間、膝、踝和跖趾關(guān)節(jié)* ≥3條可診斷RA。,北大標(biāo)準(zhǔn)、1987年標(biāo)準(zhǔn)、2010年標(biāo)準(zhǔn)的比較,,什么是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎總結(jié),是一種風(fēng)濕性疾病是自身免疫引起的以關(guān)節(jié)侵蝕破壞為

6、標(biāo)志的影響全身多個系統(tǒng)的疾病,懷疑RA應(yīng)做的檢查,標(biāo)志性檢查 RF不等于RA鑒別性檢查 必須檢查ANA病情判斷的檢查身體狀況的檢查,RA隨診的檢查,治療效果的判斷藥物副作用的檢查,24,多數(shù)活動期患者有輕至中度正細(xì)胞低色素性貧血，白細(xì)胞數(shù)大多正常，有時可見嗜酸性粒細(xì)胞和血小板增多血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA可升高血清補(bǔ)體水平多數(shù)正?；蜉p度升高,實驗檢查,25,實驗室檢查,急性期時相產(chǎn)物ESRC反應(yīng)蛋白（

7、CRP）抗“O”？(All unnecessary tests are abnormal),26,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)抗體的意義 敏感性（%） 特異性（%） APF 48.7 91.6 AKA 44.1 89.0 抗Sa 36.7 91.6 抗RA33 24.8 89.

8、8 AFA 35.9 93.7 抗CCP抗體 46.6 96.6抗MCV抗體 75.6 92.5,類風(fēng)濕的治療,上世紀(jì)50年代以前，經(jīng)驗醫(yī)學(xué)階段上世紀(jì)50年代以后，科學(xué)治療階段上世紀(jì)90年代之后，循證醫(yī)學(xué)階段本世紀(jì)10年代以后，精準(zhǔn)云的時代,美國仙丹的由來,美國梅奧診所 世界上最大的診所 擁有五萬工作人員亨奇：患肝病而出現(xiàn)黃疸的患者

9、的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀常常會有所減輕； 婦女懷孕后，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎也會減輕！肯道爾和賴希斯坦：分離、純化并鑒定了一種新的激素：化合物E（Compound E），后改名為可的松1950年開啟了類風(fēng)濕治療的新時代,RA治療的新理念,達(dá)標(biāo)治療早期干預(yù)盡快緩解高度個體化,達(dá)標(biāo)制定治療計劃的前提,需要治療到什么程度目標(biāo)可以量化，方便前后比較和交流量化指標(biāo)和實際病情有一定線性關(guān)系,DAS28臨床緩解標(biāo)準(zhǔn),Based on VAS of

10、100mm,Prevoo MLL et al. Arthritis Rheum 1995;38:44-8. van Gestel AM et al. J Rheumatol 1999;26:705-11.,,,,,DAS28 Score,5.1,3.2,2.6,Severe,Moderate,Low,Remission,Disease Activity,DAS28 <2.6,每1-3個月調(diào)整藥物 DAS28 ? 2.6: 進(jìn)行下

11、一步治療方案 DAS28 ? 2.6: 繼續(xù)該治療方案 DAS28 ? 2.6 且維持至少6個月: 逐漸遞減藥物,DAS28 = 0.56*√(TJC28) + 0.28*√(SJC28) + 0.70*lnESR + 0.014*總體評價,不同緩解標(biāo)準(zhǔn)對X-ray轉(zhuǎn)歸的預(yù)測,Felson et al, Arthritis Rheum 2011, 63:573-86; Ann Rheum Dis 2011, 70:404-13,

12、停藥或者減藥的指征,對目標(biāo)的通俗理解,Felson et al, Arthritis Rheum 2011, 63:573-86; Ann Rheum Dis 2011, 70:404-13,不痛不腫，炎癥指標(biāo)不高微痛少腫，炎癥指標(biāo)基本正常,RA緩解評估指標(biāo)的演變,2000年前 ARA-Pinals 緩解指標(biāo)2000-2005年 DAS/DAS28 緩解指標(biāo)2005-2010 SDAI/CDAI 緩解指標(biāo)2010 年AC

13、R 與 EULAR 調(diào)整緩解定義,,Smolen J F,et al.Ann Rheum Dis 2010;69:631-637,活動期RA,根據(jù)疾病活動度調(diào)整治療方案,主要目標(biāo),持續(xù)緩解,緩解,如果治療失敗重新調(diào)整治療方案,低活動度,持續(xù)低活動度,根據(jù)疾病活動度調(diào)整治療方案,如果治療失敗重新調(diào)整治療方案,,替代目標(biāo),使用綜合方法每隔1-3個月監(jiān)測疾病活動度,每隔3-6個月監(jiān)測疾病活動度,,,,需定期監(jiān)測疾病活動度指標(biāo)評估是否達(dá)標(biāo),緩

14、解：活動期RA炎癥性癥狀和體征消失,RA達(dá)標(biāo)治療的流程,ACR2011：治得越早效果越好,半數(shù)以上在12周以內(nèi)開始治療的病人達(dá)到完全緩解 12周以后開始治療的患者只有約10%的病人達(dá)到完全緩解治療12周的反應(yīng)可以預(yù)測52周的效果 Dr. Keystone,早期治療RA可降低骨侵蝕發(fā)生率,與早期治療相比，初次發(fā)現(xiàn)疾病但未進(jìn)行治療的患者1年后出

15、現(xiàn)骨侵蝕癥狀比例增加超過1倍以上(34% vs 73%),Irvine S,et al. Ann Rheum Dis. 1999(58)510-513,骨侵蝕患者比例(%),時間(年),D. van der Heijde,et al. ARTHRITIS & RHEUMATISM 2007;56(12): 3928–3939,MTX(n=210)依那西普(n=211)聯(lián)合組(n=217),影像學(xué)目標(biāo)— 早期應(yīng)用依那西普可

16、阻止骨侵蝕,平均骨侵蝕評分變化,P≤0.05，vs.MTX,,RA病程的劃分,≤3,＜6月,6-24月,＞24月,相當(dāng)于長期慢性病程,,,相當(dāng)于中期病程,相當(dāng)于疾病早期,3-6,非生物DMARDs,生物DMARDs,6-24月,＞24月,Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research)Vol. 59, No. 6, June 15, 2008, pp 762–7

17、84,治愈疾病的唯一辦法是早期盡快緩解病情，維持足夠長的時間不復(fù)發(fā),Window of Opportunity,,,嚴(yán)重程度Units,0,病程(年),5,10,15,20,25,30,,,,,,,,,,,,,炎癥功能受損結(jié)構(gòu)破壞,,,,,,Graph: Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886.Photo: Copyright © American Col

18、lege of Rheumatology.,,在疾病的前兩年，以炎癥表現(xiàn)和功能受損為突出表現(xiàn),RA發(fā)病的頭2年炎癥進(jìn)展最快，最關(guān)鍵,RA臨床研究空前的十年：RCT研究,達(dá)到緩解時間是持續(xù)緩解的唯一相關(guān)因素,單變量分析基線期DAS、HAQ評分是持續(xù)緩解的相關(guān)因素，多變量分析示到達(dá)緩解時間是持續(xù)緩解的唯一相關(guān)因素。,Arthritis Res Ther. 2010;12(3):R97. Epub 2010 May 20,緩解每提早1個月，維

19、持緩解增加1.11 提早3個月， 維持緩解的 OR值是1.37提早1年， 維持緩解的 OR值是3.5,“It is not only the target you reach but the time it takes to reach that target,” stated Dr. Edward 2011 ACR,大數(shù)據(jù)和云時代的臨床醫(yī)學(xué),檢測手段的進(jìn)步，單個病人所提供的醫(yī)學(xué)信息越來越龐大，不是每個醫(yī)生都能看得懂新的影像學(xué)和分子

20、生物學(xué)的檢測結(jié)果同類病人信息集合越來越大，如何挖掘其中有用和有指導(dǎo)意義的的信息越來越困難雖然循證醫(yī)學(xué)可以提供理想的證據(jù)，信息量的增加使得每個病人都各有不同，個體化和精準(zhǔn)化醫(yī)療難于循證,,,,,,,,,,,遺傳標(biāo)志物,HLA-D4; HLA DRB-1非HLA標(biāo)志物：2q34(TNP1), 2q35(K812, VILI, DES) PTPN22,類風(fēng)濕因子 抗瓜氨酸或抗CCP抗體 其它,急性期反應(yīng)物

21、 －ESR －CRP －SAA（血清淀粉樣蛋白） 細(xì)胞因子/抑制劑（如K-1, TNF-α, IL-6, IL-8）,自身抗體,炎性標(biāo)志物,透明質(zhì)酸 軟骨寡聚基質(zhì)蛋白 蛋白聚糖,軟骨標(biāo)志物,骨唾液酸蛋白 膠原吡啶交聯(lián)肽,骨標(biāo)志物,大數(shù)據(jù)時代的精準(zhǔn)治療,,,,,,P. Emery, et al. Rheumatology 2008; 47(4):392-3

22、98.,臨床+炎癥+免疫+核磁/彩超等綜合評價的方法,高度個體化的治療方案,評價問題，解決問題,需要更加精準(zhǔn)化的治療目前的狀態(tài)未來的趨勢潛在的風(fēng)險,證據(jù)正在積累中,心不近佛者不可為醫(yī) 技不如仙者不可為醫(yī),做好人看好病,,治療方案,1，NSAIDs 加甲氨蝶呤、羥氯喹和柳氮磺吡啶2，小量激素加甲氨蝶呤、羥氯喹和柳氮磺吡啶3，中量激素加甲氨蝶呤、羥氯喹和柳氮磺吡啶4，生物制劑加甲氨蝶呤加NSAIDs5，生物制劑加甲

23、氨蝶呤加小劑量激素,藥物選擇：MTX首選,MTX：錨定藥物（Anchor Drug）小劑量（7.5-20mg/w）每周使用是長期最有效和安全的藥物大劑量（20－30mg/w）時有細(xì)胞毒和其它副作用，根據(jù)個體差異決定是否使用大劑量初始治療可單用MTX快加：5mg/w；慢減：2.5mg/w合并使用葉酸明顯減少胃腸副作用,Chan ESL, Cronstein BN. Molecular action of methotrexate

24、 in inflammatory diseases. Arthritis Res 2002;4:266–73.Donahue KE, et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008;148(2):124

25、–34.Pincus T, Yazici Y, Sokka T. Are excellent systematic reviews of clinical trials useful for patient care? Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4(6):294–5.,Treatment Strategies,SequentialMONO-Therapy,STEP-UPTherapy,Initia

26、l COMBOTherapy,Initial BIOLOGICTherapy,MTX,MTX,MTX+ SSZ + PRED,MTX+ Biologic,,,,,1.,SSZ,MTX+ SSZ,MTX+ CSA + PRED,SSZ,2.,LEF,MTX+ SSZ + HCQ,MTX+ Biologic,LEF,3.,MTX+ Biologic,MTX + SSZ+ HCQ + PRED,MTX + CSA + P

27、RED,4.,MTX + Biologic,5.,,,,,,,,,BeSt,Radiographic Progression,P = 0.003*,Goekoop-Ruiterman YPM, et al. Abstract L4 ACR 2004.,* Overall P-value, SDD = smallest detectable difference,Early DMARD Intervention - BeST Trial

28、 Year 2 Outcomes,甲氨蝶呤聯(lián)合不同藥物對關(guān)節(jié)侵蝕和功能的影響,甲氨蝶呤聯(lián)合不同藥物對關(guān)節(jié)侵蝕和功能的影響,糖皮質(zhì)激素治療RA的薈萃分析,COBRA結(jié)果,EULAR2013年最新推薦,靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可作為口服藥物效果不佳的橋治療關(guān)節(jié)腔注射后應(yīng)休息24小時盡量選擇中效劑型盡量單次用藥晨僵明顯的病人可睡前給藥注意撤藥病人腎上腺皮質(zhì)功能不全的問題,新的治療靶點：,TNFa抑制劑：etanercept, adalim

29、umab, remicade, abatacept, certolizumab pegol, golimumabIL-1抑制劑：anakinraB細(xì)胞清除：rituximabIL-6抑制劑：tocilizumab,BDRs biological disease modifiers,靶向治療是希望但真正的發(fā)病機(jī)制尚未探明FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于治療RA的生物制劑1998 etanercept1999 infliximab

30、2001 anakinra2002 adalimumab2013 Tocilizumab 。。。。。。,單抗命名,風(fēng)濕病能治愈嗎 疾病發(fā)展八步曲,ACR,有了種子，還要有土壤、空氣、陽光和水等,RA的異質(zhì)性疾病,初始分層？輕： MTX，早期RA，30%單用MTX有效重：聯(lián)合生物制劑，快速進(jìn)展型RA，約20-30%的患者M(jìn)TX單用或MTX與其它DMARD合用時療效不佳一般：聯(lián)合傳統(tǒng)藥物或