益氣活血與益氣活血解毒治療不穩(wěn)定性心絞痛及其作用機(jī)制研究

1、益氣活血法與益氣活血解毒法治療不穩(wěn)定性心絞痛及其作用機(jī)制研究,研究背景,不穩(wěn)定性心絞痛（UA）是居于穩(wěn)定性心絞痛與急性心肌梗死（AMI）或猝死之間的一種中間狀態(tài)，具有進(jìn)行性惡化的趨勢(shì)，易移行發(fā)展為AMI甚或猝死。積極開(kāi)展中西醫(yī)結(jié)合防治UA的臨床研究，以避免或減少急性冠脈不良事件的發(fā)生，是心血管病學(xué)研究領(lǐng)域中的一項(xiàng)重要課題。,UA發(fā)病的病理機(jī)制主要與血管內(nèi)皮損傷、血小板活化、炎癥等因素造成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定及繼發(fā)血栓形成等有關(guān) 。

2、 血管內(nèi)皮損傷是本病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中最重要的病理機(jī)制； 血小板活化是本病發(fā)作時(shí)血栓形的啟動(dòng)環(huán)節(jié)； 炎癥是造成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的十分重要的因素。,文獻(xiàn)查新 黃芪注射液與三七總皂甙分別單獨(dú)用于UA的治療已有較多報(bào)道，但缺乏結(jié)合先進(jìn)指標(biāo)的機(jī)制探討。經(jīng)多個(gè)權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，兩者配伍治療UA僅見(jiàn)1篇臨床觀察報(bào)道，但未做客觀指標(biāo)的檢測(cè)。對(duì)兩藥配伍療效和機(jī)理缺乏研究，也未見(jiàn)分別單用與兩者配伍應(yīng)用的客觀評(píng)價(jià)研究。,

3、文獻(xiàn)查新 檢索1978~2001年中醫(yī)藥文獻(xiàn)，未見(jiàn)探討毒邪在冠心病的發(fā)病機(jī)制中的作用的研究報(bào)道，也未見(jiàn)解毒法治療冠心病的臨床評(píng)價(jià)研究報(bào)道。,研究目的 通過(guò)分別觀察體現(xiàn)益氣活血治法（黃芪注射液配伍三七總皂甙）與益氣活血解毒治法（黃芪注射液、三七總皂甙配伍黃連、茶多酚）的兩個(gè)配伍治療方案治療UA的臨床療效，并從保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抗血小板活化及抗炎等方面探討其作用機(jī)制，驗(yàn)證本研究假說(shuō)的正確性，為優(yōu)選中西醫(yī)結(jié)合UA治療康復(fù)方案提供科學(xué)

4、依據(jù)。,第一部分 黃芪注射液配伍三七總皂甙治療不穩(wěn)定性心絞痛的臨床研究第二部分 解毒與益氣活血治法配伍治療不穩(wěn)定性心絞痛的臨床研究,第一部分 黃芪注射液配伍三七總皂甙治療不穩(wěn)定性心絞痛的臨床研究,工作假說(shuō)： 體現(xiàn)益氣活血治則的黃芪注射液與三七總皂甙配伍應(yīng)優(yōu)于兩者單用。 其療效機(jī)理應(yīng)與保護(hù)血管內(nèi)皮和抑制血小板活化有關(guān)。,資料與方法,診斷標(biāo)準(zhǔn),不穩(wěn)定性心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床危險(xiǎn)度分層標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管

5、病學(xué)分會(huì)《不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議》。勞力型心絞痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參考加拿大心臟病學(xué)會(huì)勞力型心絞痛分級(jí)（CCSCⅠ-Ⅳ）。,西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：,不穩(wěn)定性心絞痛 初發(fā)勞力型心絞痛 惡化勞力型心絞痛 靜息心絞痛 梗死后心絞痛 變異型心絞痛,中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：,胸痹心痛診斷標(biāo)準(zhǔn)、辨證標(biāo)準(zhǔn)、癥狀記分標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)病情輕重分級(jí)參考《中藥新藥治療胸痹（冠心病心絞痛）的臨床研究指導(dǎo)原則》和中國(guó)中

6、西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)心血管學(xué)分會(huì)1990年修訂的《冠心病中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》。,符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)《不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議》關(guān)于本病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)診斷為胸痹心痛，辨證為氣虛血瘀證、氣滯血瘀證、痰瘀互阻證、陽(yáng)虛寒凝證或氣陰兩虛證的患者。心電圖檢查有明顯心肌缺血證據(jù)或經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)。年齡在40～80歲之間。凡同時(shí)具備以上三條者，納入試驗(yàn)范圍。,納入病例標(biāo)準(zhǔn)：,研究方法,B 黃芪注射液組，簡(jiǎn)稱(chēng)黃芪組，20例。A 西藥對(duì)照

7、組，簡(jiǎn)稱(chēng)對(duì)照組，24例。C 三七總皂甙組，簡(jiǎn)稱(chēng)三七組，24例。D 黃芪注射液配伍三七總皂甙組，簡(jiǎn)稱(chēng)配伍組，20例。,研究對(duì)象分組,臨床治療方案,1.各組患者急性期均臥床休息1～3天，吸氧，心電監(jiān)護(hù)。2.各組患者均給予統(tǒng)一的常規(guī)西藥治療。3.黃芪組加用黃芪注射液40g靜脈滴注，每日一次。4.三七組加用三七總皂甙（絡(luò)泰,三七總皂甙精制粉針劑）0.4g靜脈滴注，每日一次 。5.配伍組加用黃芪注射液和三七總皂甙分別靜脈滴注，

8、每日一次。6.各組用藥時(shí)間均為 2周。,療效判定標(biāo)準(zhǔn),心絞痛療效、心電圖療效、中醫(yī)癥狀總療效、中醫(yī)單項(xiàng)癥狀療效及硝酸甘油停減率判定均參照《胸痹心痛(冠心病心絞痛)急癥診療規(guī)范》。,中醫(yī)單項(xiàng)癥狀記分標(biāo)準(zhǔn) 參照中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)心血管學(xué)會(huì)1990年修訂的《冠心病中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》和《中藥新藥治療胸痹（冠心病心絞痛）的臨床研究指導(dǎo)原則》制定。,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析： 各組研究對(duì)象的年齡、性別及職業(yè)性質(zhì)分布情況無(wú)顯著差異，具有可比性。

9、 各組患者在治療前的病程、體重、并發(fā)癥、心絞痛分型、合并癥、危險(xiǎn)度分層、冠狀動(dòng)脈造影情況及主要癥狀分布情況無(wú)顯著差異，具有可比性。,臨床資料分析,研究結(jié)果,心絞痛總療效比較,黃芪組、三七組及配伍組心絞痛總療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。 各中藥組之間無(wú)明顯差異。,心電圖總療效比較,配伍組總療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。 黃芪組、三七組與對(duì)照組比較無(wú)明顯差異。,硝酸甘油消耗情況,黃芪組、三七組及配伍組硝酸甘油停減率明

10、顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。 各中藥組之間比較無(wú)明顯差異。,中醫(yī)癥狀總療效比較,黃芪組、三七組及配伍組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。配伍組顯效率優(yōu)于三七組（P＜0.05）。各中藥組之間總有效率無(wú)明顯差異。,主要癥狀療效比較,三七組對(duì)胸痛，黃芪組對(duì)胸痛、心悸、氣短，配伍組對(duì)胸痛、胸悶、心悸、氣短的有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組。,黃芪組對(duì)疲乏, 配伍組對(duì)疲乏、納呆、腰膝酸軟的有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組。各組對(duì)頭暈的改善無(wú)明顯差異。,

11、三七能較好的改善胸痛癥狀，而黃芪除可改善胸痛外，還可明顯改善心悸、氣短、疲乏等氣虛癥狀，兩藥配伍則還能改善胸悶、納呆、腰膝酸軟等癥狀，但各組對(duì)頭暈的改善無(wú)明顯差異（P＜0.05～0.01）。,提示：,本研究采用高分辨率超聲檢測(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能。先測(cè)定右肱A內(nèi)徑基礎(chǔ)值（D0），然后進(jìn)行反應(yīng)性充血試驗(yàn)，測(cè)右肱A內(nèi)徑（D1）。 計(jì)算反應(yīng)性充血后血管內(nèi)徑變化的百分?jǐn)?shù)[D1 （%）]，以此來(lái)反映肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能。,動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性

12、舒張功能,冠脈乙酰膽堿介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴(lài)性舒張反應(yīng)與肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的反應(yīng)性舒張密切相關(guān),外周血管內(nèi)皮功能可間接反映冠脈的內(nèi)皮功能。,肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能D1與UA危險(xiǎn)度分層的關(guān)系,提示： UA不同危險(xiǎn)度分層間D1水平依次為高危組＜中危組＜低危組。說(shuō)明危險(xiǎn)度分層越高，內(nèi)皮損傷越嚴(yán)重。,治療前后肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能D1的變化,提示: 治療后對(duì)照組D1無(wú)明顯變化； 黃芪組、三七組、配伍組D1顯著升高； 配伍組

13、優(yōu)于黃芪組與三七組（P＜0.01）。,vWF是一個(gè)反映血管內(nèi)皮損傷的特異性分子標(biāo)志物，主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成并貯存于胞漿的Weibel-Palade小體中。當(dāng)血管內(nèi)皮受損，內(nèi)皮下組織暴露時(shí)，vWF合成釋放增加。血漿中的vWF水平與內(nèi)皮受損程度呈正相關(guān)。 本研究vWF采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法測(cè)定,假性血友病因子（vWF）,vWF與UA危險(xiǎn)度分層的關(guān)系,提示：UA不同危險(xiǎn)度分層間vWF水平依次為高危組＞中危組＞低危組。,vWF與肱動(dòng)脈

14、內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能D1的相關(guān)性分析,提示：vWF與D1呈負(fù)相關(guān)。 r = -0.6049，P＜0.01。,vWF與ET含量的相關(guān)性分析,提示：vWF與ET含量呈正相關(guān)。r=0.7325，P＜0.01。,vWF與NO含量的相關(guān)性分析,提示：vWF與NO含量呈負(fù)相關(guān)。r = -0.8380，P＜0.01。,vWF與CD62p含量的相關(guān)性分析,提示：vWF與CD62p含量呈正相關(guān)。r=0.7777 ，P＜0.01。,vWF與CD63

15、含量的相關(guān)性分析,提示：vWF與CD63含量呈正相關(guān)。r=0.7577 ，P＜0.01。,治療前后vWF的變化,提示: 各組患者治療后vWF明顯下降。 配伍組與三七組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05、P＜0.01）。 各中藥組比較，降低幅度依次為配伍組＞三七組＞黃芪組（P＜0.05或P＜0.01）。,治療前后ET的變化,提示: 治療后對(duì)照組ET無(wú)明顯變化。 各中藥組ET均明顯下降，配伍組優(yōu)于黃芪組和

16、三七組（P＜0.01、P＜0.05）。,治療前后NO的變化,提示: 各組治療后NO均明顯升高。 黃芪組、三七組及配伍組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01）。配伍組優(yōu)于黃芪組、三七組（P＜0.01）。,治療前后SOD的變化,治療前后MDA的變化,提示: 對(duì)照組治療后SOD、MDA無(wú)明顯變化。 黃芪組、三七組及配伍組治療后SOD升高，MDA降低，其中配伍組優(yōu)于三七組，與黃芪組比較無(wú)明顯差異。,血小

17、板活化是UA發(fā)作時(shí)血栓形成的啟動(dòng)環(huán)節(jié)。 P-選擇素（ CD62p，血小板α-顆粒膜蛋白140）與溶酶體膜蛋白GP53（CD63），分別存在于血小板α顆粒膜和溶酶體膜中。血小板被激活后可大量表達(dá)，二者是反映血小板活化的最具特異性的分子標(biāo)志物。,CD62p與CD63,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)活化血小板膜蛋白較以往檢測(cè)血小板活化的方法具有靈敏度高、特異性好的特點(diǎn)，能夠準(zhǔn)確反映體內(nèi)血小板活化狀態(tài)。,CD62p、CD63與UA危險(xiǎn)度分層的關(guān)系,提示：U

18、A不同危險(xiǎn)度分層間CD62p、CD63水平依次為高危組＞中危組＞低危組。說(shuō)明UA患者心絞痛危險(xiǎn)度分層越高，血小板活化程度越高，越易血栓形成。,治療前后CD62p的變化,提示: 各組治療后CD62p均明顯降低，黃芪組、三七組及配伍組明顯優(yōu)于對(duì)照組。配伍組優(yōu)于黃芪組，與三七組無(wú)明顯差異。,治療前后CD63的變化,提示: 各組治療后CD63均明顯降低，三七組及配伍組明顯優(yōu)于對(duì)照組。配伍組優(yōu)于黃芪組和三七組。,冠心病UA患者

19、以老年人居多，往往伴有細(xì)胞免疫功能異常。 T淋巴細(xì)胞是細(xì)胞免疫功能的主要效應(yīng)細(xì)胞，T細(xì)胞的功能狀態(tài)取決于T細(xì)胞亞群。T細(xì)胞亞群包括CD3、CD4、CD8等,其中CD3、CD4/CD8的高低反映了細(xì)胞免疫功能的亢進(jìn)與降低。,T淋巴細(xì)胞亞群,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)T細(xì)胞亞群較以往檢測(cè)方法具有靈敏度高、特異性好的特點(diǎn)，能夠準(zhǔn)確反映體內(nèi)細(xì)胞免疫狀態(tài)。,治療前后T淋巴細(xì)胞亞群的變化,（一）治療前后CD3的變化,治療前后T淋巴細(xì)胞亞群的變化,（二）治療

20、前后CD4的變化,治療前后T淋巴細(xì)胞亞群的變化,（三）治療前后CD8的變化,治療前后T淋巴細(xì)胞亞群的變化,（四）治療前后CD4/CD8的變化,提示: 治療后對(duì)照組各指標(biāo)均無(wú)明顯變化；黃芪組和配伍組治療后CD3、CD4、CD4/CD8均有不同程度上升；三七組治療后CD4、CD4/CD8也有一定程度升高，但CD3無(wú)明顯變化；各組治療后CD8均無(wú)明顯變化。配伍組升高CD4、CD4/CD8優(yōu)于黃芪組與三七組（ P＜0.05 、P＜0.

21、01 ）。,治療前后左室舒張功能比較,（一）治療前后PFVE的變化,治療前后左室舒張功能比較,（二）治療前后PFVA的變化,治療前后左室舒張功能比較,（三）治療前后E/A的變化,提示: 對(duì)照組及黃芪組治療后各舒張功能指標(biāo)無(wú)明顯變化。 三七組與配伍組治療后PFVE、E/A升高，PFVA降低，與治療前比較有明顯差異（P＜0.05或P＜0.01），兩組比較配伍組在提高E/A方面優(yōu)于三七組（P＜0.05）。,治療前后左室收縮

22、功能比較,（一）治療前后EF的變化,治療前后左室收縮功能比較,（二）治療前后SV的變化,治療前后左室收縮功能比較,（三）治療前后CO的變化,治療前后左室收縮功能比較,（四）治療前后CI的變化,提示: 對(duì)照組及三七組治療后各收縮功能指標(biāo)無(wú)明顯變化。 黃芪組與配伍組治療后EF、SV、CO、CI均有不同程度的升高，與治療前比較有明顯差異（P＜0.05或P＜0.01），兩組比較配伍組升高幅度較大，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,對(duì)心率、血

23、壓的影響,（一）對(duì)心率的影響,對(duì)心率、血壓的影響,（二）對(duì)收縮壓的影響,對(duì)心率、血壓的影響,（三）對(duì)舒張壓的影響,提示: 各組治療后心率、血壓有均不同程度的下降，但組間比較無(wú)明顯差異。,安全性觀測(cè),給藥過(guò)程中，有兩例病人在靜滴三七總皂甙時(shí)自覺(jué)心慌，停藥后癥狀消失，其他無(wú)主訴不適情況。各組患者治療前后肝、腎功能無(wú)明顯變化。各組患者治療前后紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板均無(wú)明顯變化。,結(jié)論1,黃芪注射液、三七總皂甙或兩藥配伍均具有較強(qiáng)

24、的抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用,可減輕心肌缺血對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的損傷，具有內(nèi)皮保護(hù)作用，兩者配伍明顯優(yōu)于兩藥單用。,結(jié)論2,黃芪注射液、三七總皂甙及兩藥配伍均具有較強(qiáng)的抑制血小板活化、抗血栓形成的作用，其中配伍組最強(qiáng)，三七組次之，黃芪組最差。,結(jié)論3,黃芪注射液可改善左室收縮功能，三七總皂甙可改善左室舒張功能，兩藥配伍則能使收縮和舒張功能均得到改善。,結(jié)論4,黃芪注射液、三七總皂甙及兩藥配伍均能提高患者下降的細(xì)胞免疫功能，兩藥配伍效果優(yōu)于單一用

25、藥。,第二部分解毒與益氣活血治法配伍治療不穩(wěn)定性心絞痛的臨床研究,資料與方法,西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)均同第一部分,納入病例標(biāo)準(zhǔn),1. 符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)《不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議》關(guān)于不穩(wěn)定性心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)診斷為胸痹心痛，辨證為氣虛血瘀、毒損心絡(luò)證的患者。 2. 靜息12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查有明顯心肌缺血證據(jù)：兩個(gè)肢體導(dǎo)聯(lián)或相鄰胸導(dǎo)聯(lián)S-T段壓低≥0.05mv，或T波倒置；或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性；或經(jīng)冠狀動(dòng)

26、脈造影證實(shí)。 3. 年齡在40～80歲之間。 凡同時(shí)具備以上三條者，納入試驗(yàn)范圍。,辨證標(biāo)準(zhǔn)氣虛、血瘀辨證參考中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)心血管學(xué)會(huì)1990年修訂的《冠心病中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》。氣虛：有共性的表現(xiàn)為疲乏、氣短，舌質(zhì)淡胖嫩或有齒痕，脈沉細(xì)。A心氣虛：氣虛兼有心悸者。B脾氣虛：氣虛兼有腹脹、食少者。C腎氣虛：氣虛兼有頭暈?zāi)垦?，健忘耳鳴，腰膝酸軟者。血瘀：胸痛，痛有定處，舌質(zhì)紫黯，或有瘀點(diǎn)、瘀斑。,毒損心絡(luò)辨證（自擬標(biāo)準(zhǔn)）：

27、①起病急驟，疼痛劇烈，進(jìn)展迅速。②可伴有心煩、大便干燥、苔黃、脈促或不齊。③客觀指標(biāo)的變化，如炎癥因子TNF、CRP，粘附分子CD62p、vWF等可升高。,研究方法,研究對(duì)象分組,益氣活血組 22例 益氣活血解毒組20例 西藥對(duì)照組 23例 健康對(duì)照組 20例,臨床治療方案,各治療組患者均給予統(tǒng)一的常規(guī)西藥治療。西藥對(duì)照組——用常規(guī)西藥治療。益氣活血組——加用益氣活血配伍：黃芪注射液及三七總

28、皂甙（商品名：絡(luò)泰）。益氣活血解毒組——加用益氣活血解毒配伍：黃芪注射液及三七總皂甙；解毒護(hù)心膠囊（黃連超細(xì)粉、茶多酚）。各組用藥時(shí)間均為2周。,療效判定標(biāo)準(zhǔn),心絞痛療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)癥狀總療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)單項(xiàng)癥狀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 硝酸酯類(lèi)藥物停減率評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照《胸痹心痛(冠心病心絞痛)急癥診療規(guī)范》,臨床資料分析,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析：各組年齡、性別及

29、職業(yè)性質(zhì)分布情況無(wú)顯著差異，具有可比性。各治療組患者在治療前的體型及體重指數(shù)、病程、分型、合并癥及危險(xiǎn)因素、危險(xiǎn)度分層、心電圖和癥狀分布情況無(wú)顯著差異，具有可比性。,,研究結(jié)果,益氣活血組、益 氣活血解毒組明 顯優(yōu)于西藥對(duì)照 組（P＜0.01）。 益氣活血組與益 氣活血解毒組之 間未見(jiàn)顯著差異。,心絞痛療效比較,各組治療后心絞痛分級(jí)均有改善。 益氣活血組、益氣活血解毒組優(yōu)于西藥對(duì)

30、照組（P＜0.05）。 益氣活血組與益氣活血解毒組之間未見(jiàn)顯著差異。,勞力型心絞痛患者治療后分級(jí)比較,對(duì)硝酸甘油消耗量的影響,益氣活血組、益 氣活血解毒組硝酸甘油停減率明顯高于西藥對(duì)照組（P＜0.05）。 益氣活血組與益 氣活血解毒組比 較未見(jiàn)顯著差異。,心電圖療效,治療后心電圖總療效益氣活血組、益氣活血解毒組優(yōu)于西藥對(duì)照組（P＜0.05）。 益氣活血組與益氣活血解毒組比較未見(jiàn)顯著差異。,益氣活血組、益氣

31、活血解毒組治療后中醫(yī)癥狀總療效顯著優(yōu)于西藥對(duì)照組（P＜0.01）。 益氣活血解毒組優(yōu)于益氣活血組（P＜0.05）。表明益氣活血解毒配伍在緩解中醫(yī)癥狀方面優(yōu)于益氣活血配伍。,中醫(yī)癥狀總療效,中醫(yī)單項(xiàng)癥狀療效,胸悶,氣短,頭暈,,益氣活血組與益氣活血解毒組對(duì)胸痛、心悸、氣短、疲乏的療效優(yōu)于西藥對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01）；益氣活血解毒組還對(duì)胸悶、頭暈的療效優(yōu)于西藥對(duì)照組（P＜0.01），且益氣活血解毒組對(duì)胸痛、胸悶的療效優(yōu)

32、于益氣活血組（P＜0.05）。表明益氣活血解毒配伍與益氣活血配伍相比，能更好的改善臨床癥候，對(duì)胸痛、胸悶癥狀改善尤其顯著。,中醫(yī)單項(xiàng)癥狀療效,舌象積分均值比較,脈象積分均值比較,治療前后舌脈積分均值比較,治療后,治療后,益氣活血組、益氣活血解毒組治療后舌、脈象較治療前明顯改善（P ＜0.05或P＜0.01）； 對(duì)舌象的改善益氣活血解毒組優(yōu)于益氣活血組（P＜0.05）；西藥對(duì)照組對(duì)舌、脈象無(wú)明顯改善。,酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法測(cè)

33、定,假性血友病因子（vWF）,vWF是一個(gè)反映血管內(nèi)皮損傷特異性較高的分子標(biāo)志物，主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成并貯存于胞漿的Weibel-Palade小體中。當(dāng)血管內(nèi)皮受損，內(nèi)皮下組織暴露時(shí)，vWF合成釋放增加。血漿中的vWF水平與內(nèi)皮受損程度呈正相關(guān)。,vWF與UA危險(xiǎn)度分層的關(guān)系,不穩(wěn)定心絞痛不同危險(xiǎn)度分層間vWF水平依次為高危組＞中危組＞低危組。提示UA患者心絞痛危險(xiǎn)度分層越高，內(nèi)皮損傷越嚴(yán)重越易血栓形成。,對(duì)vWF的影響,各組治療前vWF

34、均未見(jiàn)顯著差異，與健康組比較，vWF明顯升高（P＜0.01）。各組治療后vWF下降幅度明顯（P＜0.05或P＜0.01），且益氣活血組、益氣活血解毒組下降幅度大于西藥對(duì)照組（P＜0.01），益氣活血組與益氣活血解毒組之間比較未見(jiàn)顯著差異。,P-選擇素（CD62p）,CD62p是反映血小板活化狀態(tài)的最具特異性的分子標(biāo)志物。它一方面參與介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的起始粘附，另一方面可促進(jìn)白細(xì)胞與血小板的粘附及在血栓部位的聚集。,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè),C

35、D62p與UA危險(xiǎn)度分層的關(guān)系,不穩(wěn)定心絞痛不同危險(xiǎn)度分層間CD62p水平依次為高危組＞中危組＞低危組。提示UA患者心絞痛危險(xiǎn)度分層越高，血小板活化程度越高，越易血栓形成。,對(duì)CD62p的影響,各組治療后CD62p下降幅度明顯（P＜0.05或P＜0.01），益氣活血組、益氣活血解毒組下降幅度大于西藥對(duì)照組（P＜0.01），益氣活血組與益氣活血解毒組之間比較未見(jiàn)顯著差異。,炎癥因子,炎癥可以通過(guò)多種途徑和一系列的病理生理變化促使冠狀動(dòng)脈粥

36、樣硬化的發(fā)生和發(fā)展、硬化斑塊破裂、血栓形成和引起冠狀動(dòng)脈阻塞。,腫瘤壞死因子（ TNF ）、 C反應(yīng)蛋白（CRP）即是其中兩個(gè)比較特異的炎性反應(yīng)敏感標(biāo)志物，提示斑塊不穩(wěn)定和活動(dòng)性炎癥。,TNF采用放射免疫法測(cè)定； CRP采用速率散射比濁法測(cè)定。,炎癥因子與UA危險(xiǎn)度分層的關(guān)系,不穩(wěn)定心絞痛不同危險(xiǎn)度分層間TNF、CRP水平依次為高危組＞中危組＞低危組。提示UA患者心絞痛危險(xiǎn)度分層越高，炎癥程度越高，越易血栓形成。,TNF與CRP、

37、CD62p含量呈正相關(guān)。,TNF與CRP、CD62p相關(guān)性分析,TNF與vWF、CD62p與vWF 含量呈正相關(guān)。,TNF與vWF、CD62p與vWF相關(guān)性分析,對(duì)炎癥因子的影響,各組治療后TNF、CRP水平低于治療前（P＜0.01）；益氣活血解毒組治療后TNF、CRP水平顯著低于益氣活血組、西藥對(duì)照組（P＜0.01），益氣活血組與西藥對(duì)照組之間未見(jiàn)顯著差異。 表明益氣活血解毒配伍在降低炎癥因子方面優(yōu)于益氣活血配伍，提示解毒藥

38、有顯著降低炎癥因子水平的作用。,對(duì)炎癥因子的影響,對(duì)左心室功能的影響（1）,對(duì)左心室功能的影響（2）,對(duì)左心室功能的影響（3）,對(duì)左心室功能的影響（4）,西藥對(duì)照組治療后各收縮、舒張功能指標(biāo)雖有改善的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。益氣活血組與益氣活血解毒組治療后EF、SV、CO、CI均有顯著升高（P＜0.05或P＜0.01），益氣活血組與益氣活血解毒組之間對(duì)EF、SV、CO、CI的影響未見(jiàn)顯著差異。益氣活血組與益氣活血解毒組治療后與治療前比較P

39、FVE、E/A升高，PFVA降低（P＜0.05或P＜0.01），益氣活血解毒組與益氣活血組比較，治療后E/A顯著升高（P＜0.05），PEVE和PFVA未見(jiàn)顯著差異。,對(duì)左心室功能的影響,表明益氣活血組與益氣活血解毒組治療后左室收縮與舒張均顯著改善，益氣活血解毒配伍在改善左室舒張功能方面優(yōu)于益氣活血配伍。,對(duì)血脂的影響 （1）,對(duì)血脂的影響 （2）,對(duì)血脂的影響,治療后比較，益氣活血解毒組對(duì)總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固

40、醇、載脂蛋白AⅠ、載脂蛋白B100及其比值均有改善（P＜0.05或P＜0.01）； 益氣活血組與西藥對(duì)照組未見(jiàn)顯著差異。,安全性及不良反應(yīng)觀測(cè),安全性 治療前后兩組患者肝、腎功能無(wú)明顯變化。紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血紅蛋白治療前后均無(wú)明顯變化。,不良反應(yīng) 在治療過(guò)程中，有1例患者在靜滴三七總皂甙時(shí)自覺(jué)心慌，停藥后癥狀消失，其他無(wú)主訴不適情況。治療前后血、尿、大便三大常規(guī)及肝、腎功能檢測(cè)均未見(jiàn)異常改變及毒副反應(yīng)。,總結(jié)1,

41、益氣活血解毒配伍與益氣活血配伍在絕大多數(shù)臨床癥狀的緩解及客觀指標(biāo)的改善上優(yōu)于單純西藥治療。提示加用中藥能提高臨床療效。,總結(jié)2 益氣活血解毒配伍在部分臨床癥狀及客觀指標(biāo)（炎癥因子、血脂、左室舒張功能）的改善上優(yōu)于益氣活血配伍。 益氣活血解毒配伍在降低炎癥因子方面優(yōu)于益氣活血配伍。提示解毒藥有顯著降低炎癥因子的作用。,討論,討論一,不穩(wěn)定性心絞痛的發(fā)病機(jī)制與藥物治療,不穩(wěn)定性心絞痛

42、的發(fā)病機(jī)制,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，UA發(fā)病的病理機(jī)制主要與血管內(nèi)皮損傷、血小板活化、炎癥等因素造成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定及繼發(fā)血栓形成等有關(guān)，血管痙攣在UA發(fā)病過(guò)程中也起一定的作用。,血管內(nèi)皮損傷血管內(nèi)皮功能受損不僅是形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的始動(dòng)因素，而且在血栓形成、血管痙攣、炎癥和致粥樣硬化的演變過(guò)程中起中心作用。 血管內(nèi)皮功能異常是引起有粥樣硬化的血管收縮和炎癥性、血栓性表現(xiàn)的共同聯(lián)系點(diǎn)。 vWF檢測(cè)——反映血管內(nèi)皮損傷特異性較

43、高的分子標(biāo)志物。,血小板活化,在UA患者中，存在顯著的血小板活化現(xiàn)象。血小板聚集是冠狀動(dòng)脈血栓形成、冠狀動(dòng)脈閉塞乃至心肌梗死過(guò)程系列步驟的開(kāi)始一步。,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)P-選擇素——反映血小板活化狀態(tài)的最具特異性的分子標(biāo)志物。,炎 癥,不穩(wěn)定斑塊的發(fā)展一直伴隨著巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)。,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中存在巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒、肺炎衣原體、幽門(mén)螺桿菌等。,不穩(wěn)定性心絞痛患者CRP濃度升高與發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈事件的危

44、險(xiǎn)性明顯相關(guān)。,TNF、CRP 檢測(cè)——反映斑塊不穩(wěn)定和活動(dòng)性炎癥比較特異的炎性反應(yīng)敏感標(biāo)志物。,不穩(wěn)定性心絞痛的西醫(yī)藥物防治措施,作用途徑： 抗血小板治療 抗凝治療 改善內(nèi)皮功能 抗炎治療 抗氧化治療,不足之處： 費(fèi)用較高 副作用較多 療效不確

45、切 作用靶點(diǎn)單一,討論二,不穩(wěn)定性心絞痛的中醫(yī)病機(jī)、治法及用藥,不穩(wěn)定性心絞痛的中醫(yī)病機(jī),本虛標(biāo)實(shí),,,心氣虧虛,本虛,標(biāo)實(shí),瘀血阻絡(luò),毒損心絡(luò),,,,,,誘因,猝 痛,,,心脈閉阻,,治法確立及用藥分析,不穩(wěn)定性心絞痛,心氣虧虛,瘀血阻絡(luò),毒損心絡(luò),,,益氣,活血,解毒,,,,黃芪注射液,三七總皂甙,黃連茶多酚,,,病 機(jī),治法,用 藥,氣虛血瘀是冠心病UA

46、的基本病機(jī)，益氣活血治法已經(jīng)得到公認(rèn)。,第一部分研究以黃芪注射液與三七總皂甙配伍，體現(xiàn)益氣活血治法。首次對(duì)兩藥治療冠心病UA的配伍價(jià)值進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。,第二部分研究，在第一部分研究的基礎(chǔ)上，以益氣活血治法（黃芪注射液配伍三七總皂甙）為對(duì)照，觀察“解毒”（黃連、茶多酚）與益氣活血配伍所體現(xiàn)的益氣活血解毒治法的療效，從而分析“解毒” 在不穩(wěn)定性心絞痛治療中的意義。,討論三,不穩(wěn)定性心絞痛的毒損心絡(luò)病機(jī)與解毒治法,毒邪與不穩(wěn)定性心絞痛（1）

47、,毒邪,,,外來(lái)之毒,內(nèi)生之毒,,,,,猝痛,,心脈閉阻,誘因,毒邪與不穩(wěn)定性心絞痛（2）,外來(lái)之毒是指存在于自然界中，從外侵襲人體的一類(lèi)毒邪。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中存在巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒、肺炎衣原體、幽門(mén)螺桿菌等，可歸屬于為外來(lái)之毒。,內(nèi)生之毒是指由于臟腑功能紊亂、氣血運(yùn)行失常而使機(jī)體內(nèi)的生理產(chǎn)物或病理產(chǎn)物不能及時(shí)排出，蘊(yùn)積體內(nèi)而化生為毒。體內(nèi)產(chǎn)生的過(guò)氧化脂質(zhì)、自由基、炎癥介質(zhì)及各種有害的細(xì)胞因子等可歸之為內(nèi)生之毒。,毒損心絡(luò)具體闡

48、釋,毒損心絡(luò),病因病機(jī),西醫(yī)病理,臨床辨證,微觀辨證,,,,,,臨床治法,,血管內(nèi)皮損傷 血小板活化 炎癥損害,毒邪致病毒損心絡(luò),毒損心絡(luò),炎癥因子粘附分子其他,清熱解毒,血管內(nèi)皮損傷 血小板活化 炎癥損害,西醫(yī)病理,,毒損心絡(luò)西醫(yī)病理,外來(lái)之毒：直接侵犯心絡(luò)，心絡(luò)或?yàn)榀d攣，或?yàn)殚]塞不通，發(fā)為猝痛。內(nèi)生之毒：侵犯脈絡(luò)，則脈絡(luò)為之攻伐，脈絡(luò)損傷失其滑利而壅塞不通；毒邪淫于心，則耗傷心氣，損傷心絡(luò)，導(dǎo)致心

49、失所養(yǎng)，心絡(luò)不通，皆可發(fā)為猝痛。,病因病機(jī),,毒損心絡(luò)中醫(yī)病因病機(jī),起病急驟，疼痛劇烈，進(jìn)展迅速，可伴有心煩、大便干燥、苔黃、脈促或不齊等表現(xiàn)，或平時(shí)可與其他病理因素相合，加重該病理因素的臨床表現(xiàn)，而自身的臨床表現(xiàn)可能并不突出，一旦有誘因激發(fā)，則導(dǎo)致一些急劇癥狀的發(fā)生。,臨床辨證,,毒損心絡(luò)臨床辯證,炎癥因子如TNF、CRP粘附分子如CD62p、vWF其他一些對(duì)機(jī)體不利的活性物質(zhì)可作為毒損心絡(luò)的客觀辨證指標(biāo)。,微觀辨證,,毒損心絡(luò)

50、微觀辯證,根據(jù)其易從熱而化的特點(diǎn)，篩選具有抗炎、清除自由基及過(guò)氧化脂質(zhì)、抑制粘附因子、清除多余代謝物質(zhì)、抗病原微生物等作用的清熱解毒類(lèi)中藥配伍 。采用清熱解毒法,臨床治法,,毒損心絡(luò)臨床治法,討論四,療效機(jī)理分析,血管內(nèi)皮損傷是UA發(fā)生發(fā)展過(guò)程中最重要的病理環(huán)節(jié)，脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)是內(nèi)皮損傷的重要機(jī)制 。 保護(hù)內(nèi)皮功能現(xiàn)已成為治療UA的重要措施之一。 本研究比較全面地檢測(cè)了內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能及內(nèi)皮分泌功能。,（一）內(nèi)皮保護(hù)作用,內(nèi)

51、皮細(xì)胞,結(jié)構(gòu)損傷,功能障礙,,,NO、ET 、vWF的合成釋放改變,NO降低， ET、vWF升高,,,,,心肌缺血,過(guò)量產(chǎn)生氧自由基,,,,,,反映肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能的 D1降低,,,氧自由基,,脂質(zhì)過(guò)氧化,,MDA,,損傷內(nèi)皮細(xì)胞,,MDA-LDL,,SOD,,移除,,,第一部分研究結(jié)果,黃芪、三七總皂甙或兩藥配伍均具有較強(qiáng)的抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用,可減輕心肌缺血對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的損傷，具有內(nèi)皮保護(hù)作用，兩者配伍明顯優(yōu)于

52、兩藥單用。,第二部分研究結(jié)果益氣活血組、益氣活血解毒組均顯著減輕內(nèi)皮損傷，兩組之間未見(jiàn)顯著差異。,血小板活化是UA發(fā)生發(fā)展的重要原因，是本病發(fā)作時(shí)血栓形成的啟動(dòng)環(huán)節(jié)。 抑制血小板活化可穩(wěn)定易破斑塊，有效防止UA發(fā)作時(shí)的血栓形成。,（二）抗血小板活化,內(nèi)皮損傷,,內(nèi)皮脫落斑塊破裂,,內(nèi)皮下膠原組織暴露,,血小板活化,,CD62p、CD63表達(dá)增加,,分泌NO減少，ET增加,,,,,,血液炎性細(xì)胞粘附內(nèi)皮,,第一部分研究結(jié)果,黃芪注射

53、液、三七總皂甙及兩藥配伍均具有較強(qiáng)的抑制血小板活化、抗血栓形成的作用，其中配伍組最強(qiáng)，三七組次之，黃芪組最差。,第二部分研究結(jié)果 益氣活血組、益氣活血解毒組均顯著抑制血小板活化，兩組之間未見(jiàn)顯著差異。,炎癥可以通過(guò)多種途徑和一系列的病理生理變化促使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展、硬化斑塊破裂、血栓形成和引起冠狀動(dòng)脈阻塞。 TNF、CRP是較特異的炎性反應(yīng)敏感標(biāo)志物，提示斑塊不穩(wěn)定和活動(dòng)性炎癥。 抑制炎癥有助于穩(wěn)定易破斑塊，防

54、止血栓形成。,（三）抗炎作用,第二部分研究結(jié)果 益氣活血解毒配伍在降低炎癥因子方面優(yōu)于益氣活血配伍。提示解毒藥有顯著降低炎癥因子的作用。,UA患者存在左心室收縮與舒張功能障礙，左心功能障礙可進(jìn)一步加重心肌缺血。 本研究較全面地檢測(cè)了左心室收縮和舒張功能。,（四）改善左心功能,心肌缺血,,心肌冬眠心肌頓抑,,心功能障礙,,EF、SV、CO、CI、PFVE、 E/A降低，PFVA升高,,,,第一部分研究結(jié)果,黃芪注射液

55、可改善左室收縮功能，三七總皂甙可改善左室舒張功能，兩藥配伍則能使收縮和舒張功能均得到改善。,第二部分研究結(jié)果 益氣活血組與益氣活血解毒組治療后左室收縮與舒張均顯著改善，益氣活血解毒配伍在改善左室舒張功能方面優(yōu)于益氣活血配伍。,冠心病UA患者往往伴有細(xì)胞免疫功能下降，細(xì)胞免疫功能下降又可加重心肌缺血。 以往在UA研究中檢測(cè)細(xì)胞免疫功能的很少，本研究利用較先進(jìn)的流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)了反映細(xì)胞免疫功能狀態(tài)的T細(xì)胞亞群。,（五）改善細(xì)胞免

56、疫功能,心肌缺血,,T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)異常,CD3、CD4、CD4/CD8 降低,,,,,第一部分研究結(jié)果,黃芪注射液、三七總皂甙及兩藥配伍均能提高患者下降的細(xì)胞免疫功能，兩藥配伍效果優(yōu)于單一用藥。,治療機(jī)制綜合分析,不穩(wěn)定性心絞痛,血管內(nèi)皮損傷,,血小板活化,,炎癥損害,,脂質(zhì)過(guò)氧化自由基過(guò)多血脂異常,,,,,左室功能低下,,,,結(jié)語(yǔ),第一部分提出體現(xiàn)益氣活血治則的黃芪注射液與三七總皂甙配伍應(yīng)優(yōu)于單純益氣或單純活血的

57、假說(shuō)。驗(yàn)證了上述假說(shuō)及益氣活血中藥注射劑配伍治療UA的合理性和有效性，為優(yōu)選中西醫(yī)結(jié)合治療UA方案提供了可靠的依據(jù)。治療機(jī)制與保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抑制血小板活化、改善心功能、調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞免疫功能等作用有關(guān)。,創(chuàng)新性與特點(diǎn),國(guó)內(nèi)外首次對(duì)具有益氣和活血作用的兩種中藥注射劑治療冠心病UA配伍價(jià)值進(jìn)行多方面先進(jìn)客觀指標(biāo)評(píng)價(jià)研究。 國(guó)內(nèi)外首次從臨床上全面地研究益氣活血中藥配伍對(duì)血管內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能及內(nèi)皮分泌功能影響。 國(guó)內(nèi)外首次通過(guò)設(shè)

58、計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床與基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究先進(jìn)指標(biāo)評(píng)價(jià)，優(yōu)選冠心病中藥注射液配伍應(yīng)用的中西醫(yī)結(jié)合治療方案。,第二部分,提出毒損心絡(luò)為UA的重要病機(jī)，解毒為其重要治法，解毒與益氣活血法伍用應(yīng)該優(yōu)于單純益氣活血法的假說(shuō)。驗(yàn)證了上述假說(shuō)及解毒與益氣活血法伍用治療UA的合理性和有效性，為優(yōu)選中西醫(yī)結(jié)合治療UA方案提供了可靠的依據(jù)。治療機(jī)制與保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抑制血小板活化、抗炎、改善心功能等作用有關(guān)。,創(chuàng)新性與特點(diǎn),從中西醫(yī)結(jié)合的角度對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛的