抗菌藥物臨床應(yīng)用思路

1、抗菌藥物臨床應(yīng)用思路,金 濤,內(nèi) 容,,抗菌藥PK/PD的理論,2,,細菌常見的耐藥機制,3,,如何合理使用抗菌藥,4,內(nèi) 容,,抗菌藥PK/PD的理論,2,,細菌常見的耐藥機制,3,,如何合理使用抗菌藥,4,什么是抗生素？,阿莫西林頭孢他啶美羅培南慶大霉素阿奇霉素環(huán)丙沙星克林霉素萬古霉素甲硝唑氯霉素米諾環(huán)素磺胺甲基異惡唑,呋喃唑酮（痢特靈）利奈唑胺氨曲南多粘菌素 替考拉寧 氟康唑亞胺培南甲氧芐氨

2、嘧啶（TMP）四環(huán)素克拉霉素替硝唑卡泊芬凈,物競天擇 適者生存,抗菌藥物的分類,抗生素天然抗生素人工半合成抗生素人工合成的抗菌藥,抗生（antibiosis）是生物之間的一種相互關(guān)系，即一種生物通過分泌化學物質(zhì)來抑制、排斥另一種生物的現(xiàn)象。主要發(fā)生于微生物之間，也見于某些植物和動物。 抗生素（antibiotics）是由微生物（包括細菌、真菌、放線菌屬）或高等動植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類次

3、級代謝產(chǎn)物，能干擾其他生活細胞發(fā)育功能的化學物質(zhì)。現(xiàn)臨床常用的抗生素有微生物培養(yǎng)液中提取物以及用化學方法合成或半合成的化合物。目前已知天然抗生素不下萬種。,抗菌原理,內(nèi) 容,,抗菌藥PK/PD的理論,2,,細菌常見的耐藥機制,3,,如何合理使用抗菌藥,4,藥代動力學參數(shù),生物利用度(F)峰濃度(Cmax，Cpeak)達峰時間(Tmax 或Tpeak)表觀分布容積(Vd)半衰期(T1／2)清除率(CL)消除速率常數(shù)(Ke

4、)血藥濃度——時間曲線下面積(AUC),藥效動力學參數(shù),最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)是抗菌藥物對病原菌抗菌活性的主要定量參數(shù)，是指引起細菌肉眼觀察下未見生長的藥物最低濃度。最小殺菌濃度(minimum bactericidal concentration,MBC)是能使活細菌數(shù)量減少到起始數(shù)量的0.1%的藥物最低濃度，該指標亦常作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標。不足

5、之處：MIC和MBC反映的是抗菌藥的體外抗菌活性或抗菌潛能，但不能反映抗菌活性在體內(nèi)的時間過程。例如MBC不能提供抗菌藥的殺菌速度，不能預(yù)言增加藥物濃度是否可以提高殺菌速度MIC也不能反映細菌在接觸抗菌藥物后，被抑制的狀態(tài)能持續(xù)多少時間。,藥效動力學參數(shù),抗菌藥后效應(yīng)(postantibiotic effect，PAE)是指細菌暴露于抗菌藥后，在洗去抗菌藥的情況下，數(shù)量增加十倍所需的時間。 對于G＋球菌，所有抗生

6、素都有PAE對于G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有長的PAE；β-內(nèi)酰胺類為短的PAE或無PAE。碳青霉烯類對銅綠假單胞菌的PAE延長。抗菌藥后白細胞活性增強效應(yīng)(Postantibiotic Leukocyte enhancement,PALE) 在一些抗菌藥物的作用后，白細胞吞噬活性或胞內(nèi)殺菌作用表現(xiàn)出明顯的增強，這可以看作是另一種形式的抗生素后效應(yīng)，表型是PAE延長(體內(nèi)和體外)。例如：阿奇霉素的PALE較強。,1.濃度依

7、賴性和長PAE: AUC 0-24h/MIC(AUIC)或Cmax/MIC如：氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑等，強調(diào)最大藥物濃度。AUC/MIC≥125;Cmax/MIC≥10-12.5 2.時間依賴性和短（無）PAE：T>MIC和AUC>MIC。如：青霉素類、頭孢菌素類、傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類、單環(huán)類、碳青霉烯類、克林霉素等,強調(diào)最大接觸時間。T>MIC≥40%—50%（一般可達到滿意殺菌效果）;T>MIC≥60%—

8、70%（能達到很滿意殺菌效果）3.時間依賴性和長PAE ：AUC/MIC。如：阿奇霉素、四環(huán)素類,強調(diào)每天最大劑量。,抗菌藥物的分類(根據(jù)PK/PD理論),內(nèi) 容,,抗菌藥PK/PD的理論,2,,細菌常見的耐藥機制,3,,如何合理使用抗菌藥,4,細菌4種耐藥機制示意圖,1,2,3,4,細菌耐藥的主要機制,滅活酶產(chǎn)生,靶點改變,孔蛋白改變,主動外排,其他機制,,,,,,內(nèi) 容,,抗菌藥PK/PD的理論,2,,細菌常見的耐藥機制,3,

9、,如何合理使用抗菌藥,4,抗菌藥應(yīng)用范圍,預(yù)防用藥治療用藥未知病原微生物已知病原微生物,經(jīng)驗用藥,合理使用抗菌藥物原則,提高臨床微生物知識熟悉常用抗菌藥物提高臨床診斷水平重視病原學送檢選擇合適的抗菌藥物及經(jīng)驗用藥掌握合理使用方法動態(tài)掌握細菌耐藥狀況熟悉耐藥機制掌握宿主的機體狀況,圍手術(shù)期預(yù)防用藥,抗菌藥給藥時機與手術(shù)感染率的關(guān)系,抗生素應(yīng)該在皮膚切開前半小時或麻醉誘導(dǎo)開始時使用,2847例選擇性清潔或清潔污染切口

10、Classen DC, et al. NEJM 1992;326(5):281~286,Ⅰ類清潔手術(shù)，時間長、創(chuàng)傷大、涉及重要臟器，一旦發(fā)生感染后果嚴重者（如開顱、心臟和大血管、眼內(nèi)手術(shù)、骨關(guān)節(jié)、門脈高壓癥手術(shù)）Ⅰ類清潔手術(shù)病人有感染高危因素（糖尿病，營養(yǎng)不良、免疫低下，高齡）Ⅰ類清潔手術(shù)使用人工材料或人工裝置的手術(shù),預(yù)防性應(yīng)用抗生素的適應(yīng)證,Ⅰ類切口手術(shù)時間較短者盡量不用抗菌藥物。,嚴重污染的Ⅲ類切口及Ⅳ類切口，應(yīng)治療性使用抗菌藥

11、物，不屬于預(yù)防,Ⅱ類（清潔-污染）切口及部分Ⅲ類（污染）切口手術(shù)，主要是進入胃腸道、呼吸道、女性生殖道的手術(shù),圍手術(shù)期預(yù)防用藥的給藥時間,首次用藥極為關(guān)鍵：應(yīng)在手術(shù)開始前20-30min經(jīng)靜脈給藥，20-30min滴完常用的?-內(nèi)酰胺類抗生素半衰期為1-2 h，若手術(shù)超過３-４h，應(yīng)給第２個劑量，必要時還可用第３次抗菌藥物的有效覆蓋時間應(yīng)包括整個手術(shù)過程和手術(shù)結(jié)束后4小時，總的預(yù)防用藥時間不超過24小時，個別情況可延長至48小時。手

12、術(shù)時間較短(<2小時)的清潔手術(shù)，術(shù)前用藥一次即可。接受清潔-污染手術(shù)者的手術(shù)時預(yù)防用藥時間亦為24小時，必要時延長至48小時。污染手術(shù)可依據(jù)患者情況酌量延長，原則上最多不超過72小時，延長用藥并不能進一步提高預(yù)防效果。,圍手術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥的誤區(qū),治療用藥,適當抗生素治療定義,2005年美國胸科學會（ATS ）/美國感染病學會（IDSA）制訂的醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）指南中對適當抗生素治療作出定義。適當治療應(yīng)包括以下４個

13、方面：１ 選擇正確抗生素，即病原菌敏感的抗生素；２ 使用最佳的抗生素劑量；３ 給藥途徑正確，確保藥物滲透感染部位；４ 必要時聯(lián)合用藥。只有同時滿足上述４個條件，抗生素治療才是適當?shù)闹委煛?初始經(jīng)驗性抗感染治療,抗菌藥物的經(jīng)驗治療,1、從病人發(fā)生感染的場所、病情、感染的部位、以及病程長短來把握可能 的致病菌。2、掌握本地區(qū)、本部門感染菌譜及抗菌藥物耐藥菌譜來指導(dǎo)經(jīng)驗性治療。3、了解病人近期用藥史，尤其是頭孢菌素和喹諾酮類使

14、用的時間、劑量和療效。4、熟悉所用藥物的抗菌特點、特別是副作用，天然耐藥情況。 5、熟悉藥代動力學（PK）藥效學（PD）對抗菌藥物合理應(yīng)用的指導(dǎo)作用。6、注意參考己正式公布的各科感染性疾病的診治指南和《衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》。,,,,,,,,,,療效的評價與方案調(diào)整,方案實施72h后評定其療效，不宜過早或頻繁變更療效不好，應(yīng)從選藥、劑量、配伍、方法、組織濃度等方面考慮，進行調(diào)整,治療無效的原因和對策,★存在需要

15、引流的感染灶★藥物未能覆蓋病原菌 在培養(yǎng)和藥敏試驗上再下功夫；必要時擴大抗菌譜★力度不夠 使用單一?-內(nèi)酰胺類者，加用氨基糖苷類或喹諾酮類原已使用兩類抗菌藥者，可增加?-內(nèi)酰胺類用藥次數(shù)，或增加氨基糖苷類用量★原有藥物不能有效進入感染組織根據(jù)感染組織特點另選抗生素★病原菌特別耐藥根據(jù)耐藥特點另定方案★存在特殊病原微生物（如真菌）根據(jù)病原微生物調(diào)整用藥方案,抗菌藥應(yīng)用過程中的某些誤區(qū),培養(yǎng)陽性的細菌都需要用抗菌藥物治

16、療嗎？,不是的培養(yǎng)陽性?感染，可能為污染（血培養(yǎng)），可能為定植（痰培養(yǎng)）任何結(jié)果必須結(jié)合臨床情況進行評價（很重要）感染部位的清創(chuàng)、引流、換藥比使用抗菌藥物更加重要改善患者全身情況：器官功能支持，糾正酸堿平衡，電解質(zhì)紊亂，低蛋白血癥，高血糖等,藥敏試驗解讀過程中的某些誤區(qū),選擇藥敏報告敏感的藥物為什么臨床治療無效？,體外藥敏試驗只能預(yù)測體內(nèi)治療效果，并不等同； 一般來說，耐藥＝治療無效； 敏感≠治療有效。可能不是真正的致病菌（污

17、染或定植菌）細菌本身因素（如誘導(dǎo)耐藥，生物被膜）感染部位與藥代動力學因素細菌藥敏的MIC，給藥劑量和用藥方式藥敏試驗藥物中有些藥物單獨使用無效，但可以與其他藥物聯(lián)合用藥藥物劑型及生物利用度（純品、商品）引流不充分,藥敏試驗解讀過程中的某些誤區(qū),血流感染的常見致病菌,常見耐藥細菌的治療,細菌耐藥概念,多重耐藥（MDR）: 指細菌同時對三種以上結(jié)構(gòu)不同（作用機制不同）抗菌藥物耐藥，如頭孢菌素、喹諾酮類、氨基糖苷類；泛耐藥（ P

18、DR）:細菌對本身敏感的所有藥物耐藥；超級細菌:并非科學概念，一般指PDR與部分MDR，沒有確切定義，以下細菌屬于此列：MRSA/VRSA;VRE;MDR-PA,PDR-AB;ESBL(+)+AmpC(+)腸桿菌產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌（產(chǎn)KPC酶、包括產(chǎn)NDM-1細菌）,革蘭氏陽性細菌PRSP：耐青霉素的肺炎鏈球菌MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSE：耐甲氧西林表皮葡萄球菌VRE： 耐萬古霉素腸球菌革蘭氏陰性細菌

19、產(chǎn)ESBLs和AmpC的腸桿菌：大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯菌KPC酶：產(chǎn)碳青霉稀酶的一種KPC型NDM-1：Ⅰ型新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶非發(fā)酵菌：MDR、PDR的銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等,臨床上常見的耐藥菌,PRSP,MRSA/MRSE,VRE,大腸桿菌/肺炎克雷伯菌,非發(fā)酵菌,小 結(jié),1.多重耐藥G+感染在增加，尤其是耐萬古霉素菌株的出現(xiàn)和比例的上升是面臨的嚴峻問題。 2.多重耐藥G-正在醫(yī)院、特別是危重病人增加，給臨床治療

20、造成困難。3.這種情況的出現(xiàn)主要是由于抗G-桿菌藥物，尤其是三代頭孢菌素及其它抗菌藥物（喹諾酮）的濫用造成的。 4.多重耐藥G+感染的最有效藥物仍是萬古霉素，多重耐藥G-桿菌的最有效藥物是碳青霉烯類。,特殊情況下抗菌藥應(yīng)用,肝功能障礙時抗菌藥的選擇原則,某些藥物雖然主要由肝臟清除，但肝功能減退時，并無明顯毒性反應(yīng)發(fā)生，這些藥物仍可應(yīng)用，必要時減量，如紅霉素、林可霉素。某些藥物主要經(jīng)肝清除，肝功能減退時，有明顯毒性反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)避免使

21、用這類藥物，如氯霉素、利福平、異煙肼、磺胺類、兩性霉素B、四環(huán)素類。藥物經(jīng)肝、腎雙途徑排泄，同時有腎功能損害時，需減量應(yīng)用，如哌拉西林、頭孢曲松。藥物主要由腎排泄，肝功能減退時不需調(diào)整劑量。如氨基糖甙類、青霉素、萬古霉素。,肝功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用,藥 物 對肝臟的作用肝病時應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類自肝膽系統(tǒng)清除減少； 按原量慎用減

22、量應(yīng)用 酯化物具肝毒性 避免應(yīng)用其酯化物林可類半減期延長，清除減少轉(zhuǎn)氨酶增高 減量慎用氯霉素在肝內(nèi)代謝減少，血液系毒性 避免使用利福平可致肝毒性，可與膽紅素競爭酶結(jié)合

23、致 避免使用，尤應(yīng)高膽紅血癥 避免與異煙肼同用異煙肼乙酰肼清除減少，具肝毒性 避免使用或慎用兩性霉素B肝毒性、黃疸

24、 禁用四環(huán)素類嚴重肝脂肪變性 避免使用磺胺類肝內(nèi)代謝，與膽紅素競爭血漿蛋白結(jié)合， 避免使用引起高膽紅素血癥酮康唑、咪康唑肝內(nèi)代謝滅活，肝病時滅活減少

25、 避免使用，或監(jiān)測血藥濃度慎用哌拉西林、阿洛西林腎、肝清除，肝病時清除減少 嚴重肝病時間減量慎用頭孢噻肟、頭孢噻吩腎、肝清除，嚴重肝病清除減少 嚴重肝病時間減量使用,腎功能損害時抗菌藥的選擇原則,主要經(jīng)腎排泄的藥物宜減量或延長給藥時間。對腎有毒的藥物，

26、如兩性霉素B、萬古霉素及氨基甙類等，宜避免使用。對腎功能無損害或損害不大的藥物在一般情況下，可按常規(guī)給藥，但要求肝功能必須正常。減量方法：腎功能輕、中和重度減退的給藥量分別為正常劑量的2/3～1/2，1/2～1/5和1/5～1/10。,腎功能損傷者感染時抗菌藥物的選用,可選用，按原治療量或略減量紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、 苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B、異

27、煙肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可選用，劑量需中等度減少者青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMP*避免應(yīng)用，確有指征應(yīng)用時在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應(yīng)用慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者四環(huán)素類**、呋喃妥因、萘啶酸*

28、在血藥濃度監(jiān)測條件下應(yīng)用**除多西環(huán)素外,,,病例分析-1,病史：某患者，女性，71歲，發(fā)熱咳黃痰3天入院，考慮呼吸道感染，既往COPD，糖尿病病史，入院后先后給予頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南治療，療效不理想。    痰涂片：大量WBC吞噬G+球菌，偶見G-桿菌，G+球菌與G-桿菌數(shù)量約100比1   痰培養(yǎng)：生長大量銅綠假單胞菌，藥敏顯示亞胺培南,頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、左旋氧氟沙星:

29、敏感結(jié)果分析： G+球菌繁殖速度遠不如銅綠假單胞菌，24h培養(yǎng)銅綠假單胞菌可迅速占據(jù)平板，競爭抑制G+球菌生長。改用萬古霉素治療，療效明顯。銅綠假單胞菌為定植菌，病原菌是G+球菌。,病例分析-2,患者男，39歲，嚴重多發(fā)傷(重型顱腦損傷、右下肢開放性骨折)、失血性休克。入院后給予頭孢曲松及甲硝唑抗感染，右下肢清創(chuàng)縫合、石膏固定。住院第7d，體溫39℃,WBC15×109/L,CRP＞160mg/L,痰培養(yǎng)銅綠假

30、單胞菌生長，右下肢分泌物培養(yǎng)表皮葡萄球菌生長，胸部CT右下肺后基底段少許片狀影。下一步處理？抗感染基礎(chǔ)上予以開放引流,內(nèi) 容,,抗菌藥PK/PD的理論,2,,細菌常見的耐藥機制,3,,如何合理使用抗菌藥,4,總 結(jié),抗菌素使用至少有3個關(guān)鍵問題，用不用？用什么？怎么用？“準確和適度”時代，須加強醫(yī)生基本功訓練，包括全面細致的病史采集和查體、正確留送標本及報告解讀；積極找尋感染部位，推斷可能致病菌，結(jié)合局域藥敏了解其耐藥現(xiàn)況；重視

31、患者病情分層，細化危險因素，適當參照指南，強調(diào)個體化。臨床醫(yī)師應(yīng)牢記，發(fā)熱≠抗菌素處方，嚴重感染≠耐藥菌感染，院內(nèi)感染≠耐藥菌感染，重錘猛擊≠超廣譜組合，重錘＝準確！,測驗-1,下列那些抗菌藥物不是抗生素（ ）A 頭孢拉定B 莫西沙星C 慶大霉素D 阿奇霉素,測驗-2,根據(jù)PK/PD理論，抗菌藥物可分為（ ）A 時間依賴型B 劑量依賴性C 濃度依賴性D 效應(yīng)依賴性,測驗-3,MDR是指細菌同時對（ ）種