華法令抗凝治療使用方法

1、上海同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科于泓,華法林抗凝治療,華法林是最常用的口服抗凝藥物，其療效確切已被越來(lái)越多的醫(yī)生認(rèn)識(shí)和接受，如何正確使用華法林，合理監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量，已成為心血管醫(yī)生經(jīng)常面臨的臨床問(wèn)題。,作用機(jī)制,華法林通過(guò)抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻止維生素K還原形式KH2的形成。KH2通過(guò)對(duì)維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸殘基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促進(jìn)凝血因子結(jié)合于磷脂表面，加速凝血過(guò)程。除此

2、之外香豆素類(lèi)藥物尚能抑制抗凝蛋白調(diào)制素C和S的羧化作用。,藥代動(dòng)力學(xué),華法林是等量消旋酸異構(gòu)體R和S的混合物。胃腸道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分鐘后血漿濃度達(dá)高峰。消旋酸的華法林半衰期為36-42小時(shí)，與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合，在肝臟中儲(chǔ)積。華法林幾乎完全通過(guò)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用；主要通過(guò)腎臟排除（很少部分進(jìn)入膽汁），只有極少量以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法令的劑量。,影響藥效的因

3、素 遺傳因素,編碼細(xì)胞色素P450的基因突變肝臟酶遺傳多態(tài)性——與低劑量使用華法林時(shí)高出血并發(fā)癥有關(guān)。,影響藥效的因素藥物的相互影響（一）,消膽胺等藥物通過(guò)減少華法林胃腸道吸收、干擾其代謝清除影響藥效學(xué)。催眠藥、利福平、灰黃素可以提高肝內(nèi)酶類(lèi)活性，加快華法林代謝。 雌激素和口服避孕藥可使血中凝血因子含量增加。,影響藥效的因素藥物的相互影響（二）,保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑能抑制S-華法林異構(gòu)體

4、代謝清除（S-華法林異構(gòu)體比R-華法林異構(gòu)體抗凝效率高5倍，因此臨床上抑制S-華法林異構(gòu)體的代謝尤為重要）。與之相反西米替丁和奧美拉唑能抑制R-華法林異構(gòu)體代謝清除，適當(dāng)延長(zhǎng)PT。胺碘酮對(duì)S-和R-華法林異構(gòu)體代謝清除都有抑制作用。有些藥物通過(guò)抑制維生素K依賴凝血因子合成、加快清除，或干擾其它凝血途徑增強(qiáng)華法林的抗凝作用。如：二代、三代頭孢菌素、甲狀腺素、每天>1.5g的水楊酸和對(duì)乙酰氨基酚、肝素等。,影響藥效的因素藥物的

5、相互影響（三）,阿司匹林、非甾體類(lèi)抗炎藥和高劑量盤(pán)尼西林，能抑制血小板功能增加華法林相關(guān)性出血。這些藥物中阿司匹林最重要，因?yàn)樗鼜V泛應(yīng)用于臨床且作用時(shí)間長(zhǎng)。紅霉素和一些促蛋白合成甾類(lèi)加強(qiáng)華法林抗凝作用的機(jī)制不清。食物中維生素K攝入不足時(shí)，磺胺和廣譜抗菌素能加強(qiáng)華法林的抗凝作用，機(jī)制可能與腸道正常菌落清除有關(guān)。,影響藥效的因素 飲食,接受華法林長(zhǎng)期治療的病人對(duì)飲食中維生素K的變化非常敏感。維生素K主要來(lái)自植物中的葉綠醌，葉綠醌在

6、植物中廣泛存在，它能通過(guò)華法林非敏感途徑生成KH2，抵消華法林的抗凝作用。富含維生素k的食物：酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚(yú)肝油、海藻類(lèi)、綠葉蔬菜。每100g干燥食物中維生素k的含量為，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡蘿卜0.8mg、番茄0.6mg、馬鈴薯0.16mg、豬肝0.8mg、蛋0.8mg。,影響藥效的因素　　疾病狀態(tài),肝功能異常（包括心源性肝損害）凝血因子合成減少，華法林作用加強(qiáng)。發(fā)熱、甲亢

7、等高代謝狀態(tài)時(shí)華法林作用增強(qiáng)。腹瀉、嘔吐可影響藥物吸收 。,抗凝強(qiáng)度監(jiān)測(cè),１、PT 是抗凝治療最常用的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，它能反映三種維生素K依賴凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的減少，但不夠精確。２、INR 標(biāo)準(zhǔn)模型在1982年被采用，計(jì)算公式為　　　　INR=（PT/平均正常PT）ISI　?。↖SI為國(guó)際敏感指數(shù)，代表凝血活酶反應(yīng)性）,INR監(jiān)測(cè)存在的一些問(wèn)題,INR測(cè)定的準(zhǔn)確性與試劑的ISI有關(guān)。凝血活酶試劑的ISI值越高，INR測(cè)定的變異

8、系數(shù)越大。不同儀器系統(tǒng)對(duì)ISI值有影響，因此應(yīng)在每個(gè)儀器系統(tǒng)重新測(cè)定和矯正凝血活酶的ISI（Local ISI），以進(jìn)一步減少誤差。INR系統(tǒng)在華法林治療的初期缺乏可靠性（ INR是規(guī)律的抗凝治療6周后根據(jù)ISI計(jì)算所得出）。,劑量與監(jiān)測(cè) （一）,華法林劑量分為起始量和維持量。一般起始劑量為每天3mg，INR達(dá)標(biāo)后給予維持量。對(duì)華法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始劑量相應(yīng)減少。根據(jù)華法林使用的不同劑量，一般治療后2-7天

9、出現(xiàn)抗凝療效。如需快速抗凝，可同時(shí)給予肝素≥4天，INR達(dá)到目標(biāo)范圍后2天停用肝素。通常不需要使用負(fù)荷劑量的華法林。,劑量與監(jiān)測(cè) （二）,華法林治療開(kāi)始階段應(yīng)每天監(jiān)測(cè)INR，直到INR連續(xù)兩天在目標(biāo)范圍內(nèi) ，然后每周監(jiān)測(cè)2-3次共1-2周，穩(wěn)定后監(jiān)測(cè)次數(shù)逐漸減少至4周一次。調(diào)整劑量時(shí)需重新監(jiān)測(cè)。由于飲食、藥物、酒精、順應(yīng)性差等因素影響，華法林劑量-反應(yīng)有時(shí)會(huì)出現(xiàn)很大波動(dòng)。華法林治療的安全性、有效性取決于是否將INR維持在目標(biāo)范圍

10、內(nèi)。INR高于目標(biāo)上限時(shí)出血危險(xiǎn)性急劇增加，INR低于2.0時(shí)栓塞危險(xiǎn)性增加。,監(jiān)測(cè)與管理,建立規(guī)范化、專業(yè)化的血栓防治門(mén)診。教育患者：抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)；注意避免外傷；規(guī)律飲食；盡量不要同時(shí)應(yīng)用其他抗血栓藥物；定期檢測(cè)INR；掌握藥物劑量；按時(shí)服藥（忘記服藥后在當(dāng)天補(bǔ)上或在第二天繼續(xù)正常用藥）；高血壓病人在抗凝治療期間必須嚴(yán)格控制血壓。定期舉辦血栓防治講座。,INR異常升高處理（一）,INR和出血危險(xiǎn)性密切相關(guān)。當(dāng)INR>4時(shí)出

11、血危險(xiǎn)性增加，>5時(shí)危險(xiǎn)性急劇增加。以下三種方法可降低INR：　　?、磐Ｓ萌A法林治療　　?、剖褂镁S生素K1　　?、禽斪⑿迈r血漿和凝血酶原濃縮物　目前尚無(wú)比較這些措施和臨床終點(diǎn)的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)，主要根據(jù)臨床選擇治療方法。,INR異常升高處理（二）,停用華法林，INR可在幾天后降到正常。靜脈、皮下或口服維生素K1， INR將在24小時(shí)內(nèi)降到正常。高劑量的維生素K1（如：10mg）可過(guò)度降低INR，并在一周內(nèi)引起華法林抵抗。

12、靜脈輸注維生素K1起效快，但可引起過(guò)敏反應(yīng)，沒(méi)有證據(jù)顯示減少劑量可避免這一少見(jiàn)而嚴(yán)重的并發(fā)癥。維生素K1皮下注射效果不可預(yù)測(cè)，有時(shí)起效延遲。與之相比口服給藥具有方便、安全、療效確切的優(yōu)點(diǎn)。口服低劑量的維生素K1能有效降低華法林引起的INR異常升高， INR在4-10之間時(shí)，口服1.0-2.5mg維生素K1已足夠，當(dāng)INR>10時(shí)需口服5mg維生素K1 。,2001年美國(guó)心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會(huì)（ACCP）對(duì)降低INR異常升高的建議（

13、一）,INR<5時(shí)，臨床上無(wú)明顯出血，不需要快速逆轉(zhuǎn)INR，可將華法林減量或停服一次，并從小劑量開(kāi)始應(yīng)用，直至INR達(dá)到目標(biāo)范圍；INR在5-9之間，病人無(wú)出血及高危出血傾向，可停用華法林l-2次，INR降到目標(biāo)范圍后從小量開(kāi)始使用；如果病人出血危險(xiǎn)性高，可停用華法林一次同時(shí)口服維生素K1（1-2.5mg）；急診手術(shù)和拔牙時(shí)需要快速降低INR，可口服維生素K1（2-5mg）, INR將在24小時(shí)內(nèi)降低；,2001年美國(guó)心胸內(nèi)科

14、醫(yī)生協(xié)會(huì)對(duì)降低INR異常升高的建議（二）,INR>9但臨床上無(wú)明顯出血，可口服維生素K1（3-5mg），INR將在24-48小時(shí)內(nèi)降低，必要時(shí)可重復(fù)使用；有嚴(yán)重出血或華法林過(guò)量（INR>20）時(shí)，可根據(jù)情況應(yīng)用維生素K1（10 mg），新鮮血漿和凝血酶原濃縮物緩慢靜脈輸注。每12小時(shí)可重復(fù)給予維生素K1；出現(xiàn)威脅生命的出血或嚴(yán)重的華法林過(guò)量，可用凝血酶原濃縮物替代治療，同時(shí)緩慢靜注維生素K1（10 mg），必要時(shí)重復(fù)使

15、用。,出血風(fēng)險(xiǎn),危險(xiǎn)程度和抗凝強(qiáng)度有關(guān)。其它影響因素包括：潛在的臨床疾病；同時(shí)口服阿司匹林、非甾體抗炎藥、損害血小板功能藥物、侵蝕胃黏膜的藥物或其它影響維生素K依賴凝血因子合成的藥物。嚴(yán)重出血和高齡（>65歲）、中風(fēng)史、胃腸道出血史、腎功能不全、貧血等危險(xiǎn)因素有關(guān)。75歲以上者INR需偏低。INR<3.0時(shí)發(fā)生的出血經(jīng)常和創(chuàng)傷及胃腸道損傷有關(guān)。需要應(yīng)用華法林而發(fā)生出血的病人，長(zhǎng)期抗凝是一個(gè)非常棘手的問(wèn)題。換瓣的病人如

16、果INR在目標(biāo)范圍內(nèi)發(fā)生出血，可將INR維持在2.0-2.5。房顫者可將抗凝強(qiáng)度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替華法林治療。,非出血并發(fā)癥,非出血副作用中最重要的是皮膚壞死。發(fā)生于治療的3-8天，由皮下脂肪組織的小靜脈和毛細(xì)血管內(nèi)廣泛血栓形成引起，發(fā)病機(jī)制不清。據(jù)報(bào)道與蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S缺乏有關(guān)。從低劑量應(yīng)用華法林，同時(shí)給予治療劑量的肝素，并在數(shù)周內(nèi)逐漸增加華發(fā)林劑量。這一方法可以避免蛋白質(zhì)C在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ減少之前突然降低，

17、避免出現(xiàn)皮膚壞死。,特殊問(wèn)題－手術(shù)病人的抗凝治療,多數(shù)病人術(shù)前4-5天停用華法林，使手術(shù)時(shí)INR降到正常（<1.2），術(shù)前2-3天無(wú)抗凝劑保護(hù)（華法林空白期）?？诜S生素K1（2.5mg），華法林空白期可減少到2天。術(shù)前、術(shù)后華法林空白期內(nèi)可給予肝素或分子量肝素治療。,特殊問(wèn)題－妊娠的抗凝治療,華法林能通過(guò)胎盤(pán)，妊娠前三個(gè)月服用可引起特征性的胚胎病，少數(shù)人三個(gè)月后服用也可引起胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變及致命的出血。因此除非特殊情況，整

18、個(gè)妊娠期間尤其是前三個(gè)月，應(yīng)盡可能避免使用華法林。肝素不能通過(guò)胎盤(pán)，妊娠婦女可選用肝素抗凝，但肝素不足以預(yù)防妊娠婦女的血栓栓塞，栓塞并發(fā)癥比華法林引起的胚胎病后果更嚴(yán)重。,特殊問(wèn)題－妊娠的抗凝治療,換瓣的妊娠婦女抗凝治療有以下三種方案可供參考：　　⑴全程應(yīng)用肝素或低分子量肝素治療　?、迫虘?yīng)用華法林，僅在妊娠38周臨近分娩時(shí)改用肝素或低分子量肝素；　?、乔叭齻€(gè)月應(yīng)用肝素或低分子量肝素，第4個(gè)月到妊娠 38周用華法林，妊38周后

19、改用肝素或低分子量肝素。分娩前12小時(shí)停藥，產(chǎn)后聯(lián)合應(yīng)用肝素和華法林4-5天。,ACCP推薦的口服抗凝藥物適應(yīng)癥及相應(yīng)的INR范圍,THE END,人有了知識(shí)，就會(huì)具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書(shū)，廣泛閱讀，古人說(shuō)“書(shū)中自有黃金屋?！蓖ㄟ^(guò)閱讀科技書(shū)籍，我們能豐富知識(shí)，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過(guò)閱讀文學(xué)作品，我們能提高文學(xué)鑒賞水平，培養(yǎng)文學(xué)情趣；通過(guò)閱讀報(bào)刊，我們能增長(zhǎng)見(jiàn)識(shí)，擴(kuò)大自己的知識(shí)面。有許多書(shū)